DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
Koliko je imunitet nakon oporavka od Covida učinkovit u odnosu na cijepljenje? Izraelska studija Gazit i suradnici otkrili su da cijepljeni imaju 27 puta veći rizik od simptomatske infekcije od onih koji su se oporavili od Covida. Istovremeno, cijepljeni su imali devet puta veću vjerojatnost da će biti hospitalizirani zbog Covida. Nasuprot tome, CDC studija Bozio i suradnici tvrde da su oporavljeni od Covida pet puta skloniji hospitalizaciji zbog Covida nego cijepljeni. Obje studije ne mogu biti točne.
Radim na epidemiologiji cjepiva otkad sam se pridružio Harvardu prije gotovo dva desetljeća kao biostatističar. Nikada prije nisam vidio tako veliku razliku između studija koje bi trebale odgovoriti na isto pitanje. U ovom članku pažljivo analiziram obje studije, opisujem kako se analize razlikuju i objašnjavam zašto je izraelska studija pouzdanija.
Izraelska studija
U izraelskoj studiji, istraživači su pratili 673,676 cijepljenih osoba za koje su znali da nisu preboljele Covid i 62,833 necijepljene osobe koje su se oporavile od Covida. Jednostavna usporedba stopa naknadnog Covida u ove dvije skupine bila bi zavaravajuća. Cijepljene osobe su vjerojatno starije i stoga sklonije simptomatskoj bolesti, što skupini koja se oporavila od Covida daje nepravednu prednost. Istodobno, tipičan cijepljeni pacijent primio je cjepivo dugo nakon što se tipičan pacijent koji se oporavio od Covida razbolio. Većina pacijenata koji su se oporavili od Covida zarazila se prije nego što je cjepivo uopće bilo dostupno. Budući da imunitet s vremenom slabi, ta bi činjenica dala nepravednu prednost cijepljenoj skupini.
Kako bi se napravila poštena i nepristrana usporedba, istraživači moraju usporediti pacijente iz dvije skupine prema dobi i vremenu od cijepljenja/bolesti. Upravo to su i učinili autori studije, usporedivši ih i prema spolu i geografskoj lokaciji.
Za primarnu analizu, autori studije identificirali su kohortu sa 16,215 osoba koje su se oporavile od Covida i 16,215 odgovarajućih osoba koje su cijepljene. Autori su pratili te kohorte tijekom vremena kako bi utvrdili koliko ih je imalo naknadnu dijagnozu simptomatske bolesti Covid.
Konačno, 191 pacijent u cijepljenoj skupini i 8 u skupini koja se oporavila od Covida oboljelo je od simptomatske Covid bolesti. Ti brojevi znače da je cijepljena skupina imala 191/8 = 23 puta veću vjerojatnost da će imati naknadnu simptomatsku bolest od oporavljene skupine. Nakon prilagodbe statističke analize za komorbiditete u logističkoj regresijskoj analizi, autori su izmjerili relativni rizik od 27 s 95% intervalom pouzdanosti između 13 i 57 puta većom vjerojatnošću za cijepljenu skupinu.
Studija je također proučavala hospitalizacije zbog Covida; osam ih je bilo u cijepljenoj skupini, a jedan među onima koji su se oporavili od Covida. Ove brojke impliciraju relativni rizik od 8 (95% CI: 1-65). Ni u jednoj skupini nije bilo smrtnih slučajeva, što pokazuje da i cjepivo i prirodni imunitet pružaju izvrsnu zaštitu od smrtnosti.
Ovo je jednostavna i dobro provedena epidemiološka kohortna studija koju je lako razumjeti i interpretirati. Autori su se pozabavili glavnim izvorom pristranosti putem usklađivanja. Jedna potencijalna pristranost koju nisu obradili (jer je to izazovno učiniti) jest da su osobe s prethodnim Covidom možda imale veću vjerojatnost da budu izložene u prošlosti putem posla ili drugih aktivnosti. Budući da je bila veća vjerojatnost da će biti izložene u prošlosti, možda su bile i vjerojatnije izložene tijekom razdoblja praćenja. To bi dovelo do podcjenjivanja relativnih rizika u korist cijepljenja. Također može doći do pogrešne klasifikacije ako su neki od cijepljenih nesvjesno imali Covid. To bi također dovelo do podcjenjivanja.
Studija CDC-a
Studija CDC-a nije stvorila kohortu ljudi za praćenje tijekom vremena. Umjesto toga, identificirali su osobe hospitalizirane sa simptomima sličnim Covidu, a zatim su procijenili koliko ih je bilo pozitivno naspram negativnog testa na Covid. Među cijepljenima, 5% je bilo pozitivno, dok je taj postotak bio 9% među oporavljenima od Covida. Što to znači?
Iako autori to ne spominju, oni usvajaju zapravo dizajn slučaj-kontrola. Iako nije toliko snažan kao kohortna studija, ovo je dobro utvrđen epidemiološki dizajn. Prvi studija Kako bi pokazali da pušenje povećava rizik od raka pluća, korišten je model slučaj-kontrola. Usporedili su hospitalizirane pacijente s rakom pluća i pronašli više pušača u toj skupini u usporedbi s pacijentima bez raka, koji su služili kao kontrolna skupina. Treba napomenuti da bi, ako bi kontrolnu skupinu ograničili na ljude s (recimo) srčanim udarom, odgovorili na drugačije pitanje: je li pušenje veći faktor rizika za rak pluća nego za srčani udar. Budući da je pušenje faktor rizika za obje bolesti, takva bi se procjena rizika razlikovala od one koju su pronašli.
U CDC studiji o imunitetu na Covid, slučajevi su oni pacijenti hospitalizirani zbog Covid bolesti, koji imaju i simptome slične Covidu i pozitivan test. To je prikladno. Kontrolna skupina trebala bi predstavljati reprezentativni uzorak iz populacije iz koje potječu pacijenti s Covidom. Nažalost, to nije slučaj jer su Covid-negativne osobe sa simptomima sličnim Covidu, poput upale pluća, obično starije i krhkije s komorbiditetima. Također je vjerojatnije da će biti cijepljene.
Pretpostavimo da želimo znati je li cijepljenje uspješno dosegnulo ne samo stare već i krhke osobe s komorbiditetima. U tom slučaju, mogli bismo provesti kohortnu studiju prilagođenu dobi kako bismo utvrdili jesu li cijepljeni skloniji hospitalizaciji zbog respiratornih problema koji nisu povezani s Covidom, poput upale pluća. To bi bila zanimljiva studija.
Problem je u tome što studija CDC-a ne odgovara ni na izravno pitanje je li cijepljenje ili oporavak od Covida bolji u smanjenju rizika od naknadne bolesti Covid, niti je li cijepljenje uspješno doseglo krhke. Umjesto toga, pita koji od ova dva ima veći učinak. Odgovara je li cijepljenje ili oporavak od Covida više povezan s hospitalizacijom zbog Covida ili je više povezan s hospitalizacijama zbog drugih respiratornih bolesti.
Pogledajmo brojke. Od 413 slučajeva (tj. Covid pozitivnih pacijenata), 324 je cijepljeno, dok se 89 oporavilo od Covida. To ne znači da su cijepljeni u većem riziku jer ih može biti više. Da bismo ove brojke stavili u kontekst, moramo znati koliko je u pozadinskoj populaciji bilo cijepljeno u odnosu na oporavljene od Covida. Studija ne daje niti koristi te brojke, iako su dostupne od barem nekih partnera za podatke, uključujući HealthPartners i Kaiser Permanente. Umjesto toga, koriste Covid negativne pacijente sa simptomima sličnim Covidu kao kontrolnu skupinu, od kojih je bilo 6,004 cijepljena, a 931 oporavljeno od Covida. S tim brojkama u ruci možemo izračunati neprilagođeni omjer šansi od 1.77 (nije navedeno u radu). Nakon prilagodbe kovarijanti, omjer šansi postaje 5.49 (95% CI: 2.75-10.99).
Zanemarujući za sada kovarijante, detaljnije ćemo pogledati neprilagođene brojeve radi ilustracije. Rad ne navodi koliko cijepljenih i oporavljenih od Covida ima u populaciji koja je u riziku od hospitalizacije sa simptomima sličnim Covidu. Ako je bilo 931,000 6,004,000 oporavljenih od Covida i 87 931,000 3,003,000 cijepljenih (76%), tada su udjeli isti kao i među kontrolnom skupinom i rezultati su valjani. Ako je umjesto toga bilo (recimo) 0.89 1.77 oporavljenih od Covida i XNUMX XNUMX XNUMX cijepljenih (XNUMX%), tada bi omjer šansi bio XNUMX umjesto XNUMX. Nema načina da se sazna istina bez tih početnih brojeva populacije, osim ako se ne pretpostavi da su oni hospitalizirani zbog simptoma sličnih Covidu, a da nemaju Covid, predstavnici pozadinske populacije, što vjerojatno nijesu.
S obzirom na pozadinsku populaciju za definiranje kohorte, i dalje je potrebno prilagoditi dob i druge kovarijante kao u izraelskoj studiji. Neki bi mogli tvrditi da su hospitalizirani pacijenti negativni na Covid s simptomima sličnim Covidu prikladna kontrolna skupina jer pružaju reprezentativniji uzorak populacije u riziku od hospitalizacije zbog Covida. To može biti djelomično točno u usporedbi s neprilagođenom analizom, ali argument je netočan jer ne rješava ključno pitanje relevantnog medicinskog pitanja koje se postavlja. Postoji i veza između cijepljenja/oporavka i hospitalizacije zbog Covida i veza između cijepljenja/oporavka i hospitalizacije bez Covida. Umjesto da procijeni prvo, što je od velikog interesa za zdravstvenu politiku, studija CDC-a procjenjuje kontrast između to dvoje, što nije osobito zanimljivo.
Studija CDC-a prilagođava se za kovarijable poput dobi, ali postupak ne rješava ovaj temeljni statistički problem, već ga može čak i pogoršati. Krhke osobe imaju veću vjerojatnost da će biti cijepljene, dok aktivne osobe imaju veću vjerojatnost da će se oporaviti od Covida, a nijedno od toga nije pravilno prilagođeno. S analizom kontrasta, postoji i više zbunjujućih faktora koje je potrebno prilagoditi: i zbunjujući faktor povezan s izloženošću i hospitalizacijama zbog Covida i zbunjujući faktor povezan s izloženošću i hospitalizacijama koje nisu povezane s Covidom. To povećava potencijal za pristrane rezultate.
Iako nije glavni problem, postoji još jedna zanimljiva činjenica u vezi s radom. Prilagodbe kovarijata obično će donekle promijeniti točkaste procjene, ali neobično je vidjeti promjenu tako veliku kao ona od 1.77 do 5.49 koja je uočena u studiji CDC-a. Kako se to može objasniti? To mora biti zato što se neke kovarijate vrlo razlikuju između slučajeva i kontrola. Postoje barem dvije od njih. Dok je 78% cijepljenih starijih od 65 godina, 55% oporavljenih od Covida mlađe je od 65 godina. Još je zabrinjavajuća činjenica da je 96% cijepljenih hospitalizirano tijekom ljetnih mjeseci od lipnja do kolovoza, dok je 69% oporavljenih od Covida hospitalizirano u zimskim i proljetnim mjesecima od siječnja do svibnja. Takve neuravnotežene kovarijate obično se najbolje prilagođavaju korištenjem podudaranja kao u izraelskoj studiji.
Epidemiolozi se obično oslanjaju na studije slučaj-kontrola kada podaci nisu dostupni za cijelu kohortu. Na primjer, u nutricionističkoj epidemiologiji, istraživači često uspoređuju prehrambene navike pacijenata s bolešću od interesa s uzorkom reprezentativnih zdravih kontrola. Praćenje prehrambenih navika kohorte tijekom duljih razdoblja previše je glomazno i skupo, pa je studija slučaj-kontrola temeljena na upitniku učinkovitija. Za ovu studiju imuniteta nema opravdanja za studiju slučaj-kontrola budući da su podaci kohorte dostupni od više podataka CDC-ovih partnera. Iznenađujuće je da je CDC odabrao ovaj dizajn slučaj-kontrola, a ne manje pristran dizajn kohorte koji su odabrali izraelski autori. Takva bi analiza odgovorila na pitanje od interesa i možda bi dala drugačiji rezultat koji je više u skladu s izraelskom studijom.
Treba li se cijepiti osoba koja se oporavila od Covida?
Izraelska studija također je usporedila broj oporavljenih od Covida sa i bez cjepiva. Obje skupine imale su vrlo nizak rizik od Covida, ali cijepljeni su imali 35% niži rizik od simptomatske bolesti (95% CI: 65% niže do 25% veće), što bi moglo ukazivati na to da postoji i niži rizik od hospitalizacija. Iako nije statistički značajno, cjepiva mogu pružiti dodatnu zaštitu uz već snažnu zaštitu prirodnog imuniteta. Ako to potvrde druge studije, onda je to pitanje koristi i rizika, uzimajući u obzir i nuspojave cjepiva. Za osobu s visokim rizikom, smanjenje od 35% je značajna korist, iako mnogo manje od učinkovitosti cjepiva za one koji nisu imali Covid. Za osobu s niskim rizikom, što uključuje većinu ljudi s prirodnim imunitetom, smanjenje rizika od 35% je marginalnije u smislu apsolutnog rizika.
Kao ilustracija ovog koncepta, svakodnevna mješavina koja smanjuje rizik od raka za 35% bila bi čudotvorni lijek od ogromne važnosti koji bi svatko trebao uzimati čak i ako ima užasan okus. S druge strane, nezgrapni uređaj za hodanje koji smanjuje rizik od smrti od udara groma za 35% ne bi bio privlačan. Rizik je već minimalan bez uređaja. Ovaj primjer ilustrira važnost ne samo promatranja relativnih rizika već i apsolutnih i pripisivih rizika.
Zaključci
Što se tiče oporavljenih od Covida, postoje dva ključna pitanja javnog zdravstva. 1. Bi li oporavljeni od Covida imali koristi od cijepljenja? 2. Trebaju li postojati putovnice za cijepljenje i mandati koji od njih zahtijevaju cijepljenje kako bi mogli raditi i sudjelovati u društvu?
Studija CDC-a nije odgovorila na prvo pitanje, dok je izraelska studija pokazala malu, ali ne i statistički značajnu korist u smanjenju simptomatske bolesti Covid. Nadamo se da će buduće studije baciti više svjetla na ovo pitanje.
Na temelju čvrstih dokaza iz izraelske studije, oporavljeni od Covida imaju jači i dugotrajniji imunitet protiv Covid bolesti od cijepljenih. Stoga nema razloga da im se zabrane aktivnosti koje su dopuštene cijepljenima. Zapravo, to je diskriminirajuće.
Mnogi od onih koji su se oporavili od Covida bili su izloženi virusu kao ključni radnici tijekom vrhunca pandemije prije nego što su cjepiva bila dostupna. Održavali su ostatak društva na površini, prerađujući hranu, dostavljajući robu, istovarujući brodove, skupljajući smeće, kontrolirajući ulice, održavajući električnu mrežu, gaseći požare i brinući se za starije i bolesne, da spomenemo samo neke.
Sada ih se otpušta i isključuje unatoč tome što imaju jači imunitet od cijepljenih administratora koji rade od kuće i koji ih otpuštaju.
-
Martin Kulldorff je epidemiolog i biostatističar. Profesor je medicine na Sveučilištu Harvard (na dopustu) i član Akademije znanosti i slobode. Njegova istraživanja usmjerena su na izbijanje zaraznih bolesti i praćenje sigurnosti cjepiva i lijekova, za što je razvio besplatni softver SaTScan, TreeScan i RSequential. Koautor je Velike Barringtonove deklaracije.
Pogledaj sve postove
