DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
U siječnju 2019. godine, New England Journal of Medicine objavljen studija to je odmah proglašeno konačnom presudom o vitaminu D: ne djeluje. Studija, poznata kao VITAL ispitivanje, bila je velika, dobro financirana i vodili su je ugledni istraživači s Harvarda. Njezin zaključak - da suplementacija vitaminom D ne smanjuje rizik od invazivnog raka ili većih kardiovaskularnih događaja - brzo se proširio naslovima, udžbenicima i kliničkim smjernicama.
Ali studija VITAL nije propala zato što vitamin D nije uspio. Propala je jer nikada nije bila osmišljena da testira pravo pitanje. Ovaj članak prolazi kroz anatomiju tog neuspjeha, zašto je važan i što moramo popraviti ako želimo ozbiljno shvatiti prevenciju u modernoj medicini.
Suđenje koje nije
Naizgled, VITAL je izgledao besprijekorno: preko 25 000 sudionika, randomiziranih i placebo kontroliranih, testiralo je 2000 IU vitamina D3 dnevno tijekom medijana od 5.3 godine. Primarni ciljevi istraživanja bili su incidencija bilo kojeg invazivnog raka i kombinacija glavnih kardiovaskularnih događaja (srčani udar, moždani udar ili smrt od kardiovaskularnih uzroka).
Ali postoji temeljni problem: većina sudionika u početku nije imala manjak vitamina DSamo 12.7% imalo je razinu ispod 20 ng/mL, praga koji se općenito povezuje s povećanim rizikom. Prosječna početna razina bila je 30.8 ng/mL - već na ili blizu dovoljnosti. To je ekvivalent testiranja pomaže li inzulin ljudima koji nemaju dijabetes.
Dodatno narušavajući kontrast studije, Sudionici u skupini koja je primala placebo smjeli su uzimati do 800 IU vitamina D dnevno. samostalno. Do 5. godine, više od 10% placebo skupine prelazilo je tu granicu. Intervencija je, zapravo, postala test visoke doze vitamina D u odnosu na srednju dozu vitamina D, a ne u odnosu na pravu kontrolu.
Dodajte tome odluku o korištenju širokih, združenih krajnjih točaka poput „bilo kojeg invazivnog raka“ ili „velikih kardiovaskularnih događaja“ bez obzira na mehanizme, latenciju ili progresiju specifičnu za stadij, i ispitivanje postaje precizan instrument za pronalaženje ičega.
Važan pravi signal koji su propustili
Jedini tračak koristi pojavio se u smrtnosti od raka. Dok su stope incidencije bile slične između skupina, skupina koja je primala vitamin D pokazala je nižu stopu smrtnosti od raka. Taj se učinak pojavio tek nakon dvije godine praćenja i postao je statistički značajan nakon što su isključeni rani smrtni slučajevi. Još znakovitije, među sudionicima čiji se uzrok smrti mogao utvrditi na temelju medicinske dokumentacije (a ne kodova smrtovnica), korist je bila veća.
To sugerira biološki vjerojatan mehanizam: vitamin D možda ne sprječava nastanak raka, ali može usporiti njegovo napredovanje ili smanjiti metastaze. Ta se teorija slaže s predkliničkim modelima koji pokazuju ulogu vitamina D u staničnoj diferencijaciji, imunomodulaciji i supresiji angiogeneze.
Ipak, VITAL je zakopao ovaj signal. Rad je priznao značajno kršenje pretpostavke proporcionalnih rizika u smrtnosti od raka, što je bio znak da modeli vremena do događaja nisu prikladni. Umjesto prilagodbe valjanim statističkim modelima za neproporcionalne rizike, autori su naknadno analizirali podatke kako bi generirali priču i odbacili rezultat kao istraživački. U međuvremenu, usput su spomenuli da se u skupini koja je primala vitamin D pojavilo manje uznapredovalih ili metastatskih karcinoma - ali nisu ponudili nikakve podatke.
Kako dizajnerski izbori oblikuju javno razumijevanje
Javno tumačenje VITAL-a bilo je jednostavno i opsežno: vitamin D ne pomaže. Ta je percepcija preoblikovala politiku, financiranje i kliničke smjernice. U kombinaciji s pogrešna politika temeljena na priznatim pogreškama, To je opasno i predstavlja rizik za javno zdravlje.
No ono što je ispitivanje zapravo testiralo bilo je mnogo uže: Pruža li visoka doza vitamina D dodatnu korist kod uglavnom dovoljno vitamina D, visoko suradljive, starije američke kohorte kojoj je već dopušteno samostalno uzimati umjerene doze? I pruža li to unutar 5 godina?
S obzirom na te uvjete, nulti rezultat je bio unaprijed određen.
To nije neuspjeh znanosti. To je neuspjeh dizajna ispitivanja.
Što je trebalo učiniti
Racionalno osmišljeno preventivno ispitivanje započelo bi s populacijom u riziku. To znači regrutiranje sudionika s potvrđenim nedostatkom vitamina D, idealno ispod 20 ng/mL. Zahtijevalo bi strožu kontrolu korištenja dodataka prehrani izvan protokola. Mjerilo bi postignute serumske razine kod svih sudionika, a ne samo kod poduzorka od 6%. I pratilo bi sudionike desetljeće ili više kako bi se uskladilo s biološkom latencijom raka.
Jednako važno, krajnje točke bi odražavale mehanistička očekivanja. Umjesto grupiranja svih vrsta raka ili svih kardiovaskularnih događaja, istraživači bi trebali ispitati specifičnu incidenciju, stupanj pri dijagnozi, metastatsku progresiju i smrtnost - posebno među podskupinama koje će najvjerojatnije imati koristi, poput crnih sudionika i onih s niskim indeksom tjelesne mase (BMI).
Nije dovoljno provoditi velika ispitivanja. Moraju biti osmišljena tako da odgovore na prava pitanja. Neuspjeh VITAL-a manje je povezan s vitaminom D, a više s načinom na koji se provodi preventivna znanost: pregeneralizirani ishodi, podskupine s nedovoljno statističke snage i nedovoljna pažnja posvećena biološkom realizmu.
Trebaju nam novi standardi:
- Ciljano uključivanje rizičnih skupina stanovništva
- Praćenje razine seruma
- Jasne razlike između intervencije i kontrole
- Praćenje biomarkera tijekom cijelog
- Ishodi usklađeni s mehanističkim hipotezama
- Transparentno izvještavanje o svim ishodima specifičnim za stadij i uzrok
Ništa od toga nije kontroverzno. To je jednostavno rigorozno.
Ovo nije gotovo
Nekoliko visokokvalitetnih meta-analiza i manjih ispitivanja proturječe zaključcima iz VITAL studije.
Nekoliko visokokvalitetnih meta-analiza i randomiziranih ispitivanja proturječi širokoj nultoj interpretaciji izvedenoj iz VITAL studije. Cochraneov pregled iz 2014. utvrđeno je da je suplementacija vitaminom D, posebno kolekalciferolom (D3), povezana sa statistički značajnim smanjenjem smrtnosti od raka za 13%. Autori su zaključili da vitamin D vjerojatno smanjuje rizik od smrti od raka tijekom razdoblja od 5 do 7 godina, iako učinci na incidenciju nisu bili vidljivi.
Randomizirano kontrolirano ispitivanje u Nebraski koje su proveli Lappe i suradnici., u kojoj su sudjelovale žene u postmenopauzi koje su primale 2000 IU/dan vitamina D3 i 1500 mg/dan kalcija, pokazalo je neznačajno 30%-tno smanjenje incidencije raka, s jačim učincima koji su se pojavili u sekundarnim i stratificiranim analizama. Ranije 2007. Studija iste skupine otkrila je statistički značajno smanjenje incidencije raka kombiniranom primjenom vitamina D i kalcija.
Združeni podaci iz 17 kohorti, kako je izvijestio McCullough i sur., pokazuju snažnu inverznu povezanost između razine 25-hidroksivitamina D [25(OH)D] u cirkulaciji i rizika od raka debelog crijeva. Pojedinci u najvišem kvintilu serumskog 25(OH)D imali su znatno niži rizik od raka debelog crijeva u usporedbi s onima u najnižem kvintilu, u različitim populacijama.
Ovi nalazi ukazuju na mogućnost da vitamin D ima veću vjerojatnost da utječe na progresiju raka i smrtnost nego na početnu incidenciju, posebno u populacijama s niskim početnim razinama u serumu ili kod karcinoma poput kolorektalnog karcinoma koji pokazuju snažnu biološku osjetljivost.
Nulti pokusi mogu biti korisni. Ali kada su loše osmišljeni, postaju oružje zaključivanja. VITALni pokus treba reinterpretirati, a ne ponavljati.
Ako znanost želi ponovno zadobiti povjerenje javnosti, mora pokazati ne samo što je otkrila, već i što zapravo nikada nije pitala.
Reference
- Bjelaković G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Suplementacija vitaminom D za prevenciju smrtnosti u odraslih. Cochrane Database Syst Otk. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Učinak suplementacije vitaminom D i kalcijem na incidenciju raka kod starijih žena: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Uzimanje vitamina D i kalcija smanjuje rizik od raka: rezultati randomiziranog ispitivanja. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ i dr. Cirkulirajući vitamin D i rizik od kolorektalnog karcinoma: međunarodni projekt objedinjavanja 17 kohorti. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Ponovno objavljeno iz autorovog Podstak
-
Dr. James Lyons-Weiler je istraživački znanstvenik i plodan autor s više od 55 recenziranih studija i tri knjige: Ebola: Priča koja se razvija, Lijekovi protiv profitai Okolišni i genetski uzroci autizmaOn je osnivač i izvršni direktor Instituta za čisto i primijenjeno znanje (IPAK).
Pogledaj sve postove
