DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
Ako izuzmemo otkrivenu prijevaru, nema jače kritike studije od pobijanja ključnog rezultata korištenjem podataka studije. Ta se prilika ne ukazuje često.
Navodim upečatljiv primjer, koji se odnosi na studija iz IzraelaPokušavajući biti metodičan, moj je članak pomalo predugačak, ali implikacije na kraju su radikalne i široke.
Goldin i suradnici procijenili su učinkovitost Pfizerovog cjepiva na nekoliko ishoda povezanih s Covidom, uključujući smrt, kod stanovnika ustanova za dugotrajnu skrb u Izraelu (prosječna dob 83 godine). Velika kohorta (preko 43,000 90) bila je uvelike nagnuta prema cijepljenim stanovnicima (4,000 posto). Samo oko XNUMX stanovnika nije bilo cijepljeno.
Koristeći statističku metodu nazvanu analiza preživljavanja, autori su izvijestili o dvije vrijednosti učinkovitosti cjepiva (VE) protiv smrti povezane s Covidom prilagođene dobi:
Preskakanjem deset dana nakon prve doze, VE je bio 72 posto.
Preskačući otprilike sedam dana nakon druge doze, VE je bio 85 posto.
Goldin i suradnici također su analizirali smrt od svih uzroka kao krajnju točku, što su mnogi istraživači izostavili. Najvažnije je da dvije njihove slike (dolje) prikazuju kumulativni broj smrtnih slučajeva od Covida i svih smrtnih slučajeva u nekoliko vremenskih točaka - iz kojih možemo izračunati kumulativni broj ne-Covid smrti. Potonji podaci su dosljedno skrivani u studijama o učinkovitosti cjepiva.
Štoviše, imamo podatke o smrtnosti od "indeksnog datuma", datuma kada je ubrizgana prva doza. Možemo analizirati podatke onako kako je trebalo analizirati. Zabranjeno preskakanje.
Izvor: Goldin i sur.
Iz nekog razloga, vremenske točke za smrt od Covida ne podudaraju se točno s vremenskim točkama za sve smrti, ali nisu previše udaljene (gore navedene brojke). Stoga se broj smrtnih slučajeva od Covida u vremenskim točkama za smrt od svih uzroka (30 dana, 60 dana itd.) može razumno procijeniti interpolacijom. Zatim, oduzimanjem broja smrtnih slučajeva od Covida od smrtnih slučajeva od svih uzroka otkriva se ključni podatak: broj smrtnih slučajeva koji nisu povezani s Covidom.
Moje tablice u nastavku prikazuju kumulativni broj smrtnih slučajeva (Covid, ne-Covid) kod cijepljenih i necijepljenih stanovnika do kraja praćenja (5 mjeseci) te do tri međuvremenske točke. Koristeći jednostavnu analizu, formalno nazvanu "kumulativna incidencija", izračunao sam rizik od dvije vrste smrti kod cijepljenih (plavo) i necijepljenih (crveno) stanovnika.
Gornja tablica pokazuje da je rizik od smrti od Covida bio dosljedno veći kod necijepljenih nego kod cijepljenih, ali iznenađujući rezultat otkriva se u donjoj tablici: to je bio slučaj i za smrt koja nije povezana s Covidom! Stopa smrtnosti od uzroka koji nisu povezani s Covidom kod 4,114 necijepljenih stanovnika domova za starije i nemoćne u Izraelu bila je 3 do 7 puta veća od stope smrtnosti kod njihovih cijepljenih kolega, ovisno o vremenu praćenja. Ili obrnuto - stopa smrtnosti od uzroka koji nisu povezani s Covidom bila je znatno smanjiti kod stanovnika staračkih domova koji su cijepljeni protiv Covida. Taj zapanjujući rezultat vidljiv je rano, unutar mjesec dana od prve doze.
Štiti li Pfizerovo cjepivo od smrti uzrokovane ne-Covidom?
Još nismo čuli da je netko iznio takvu tvrdnju.
Ako ne, koje je objašnjenje?
Jednostavno je i uopće nije zapanjujuće. Odluka o tome koga ne Cijepljenje nije bilo slučajno. Moralo je biti utemeljeno na razumnim medicinskim razlozima, posebno na očekivanom životnom vijeku. Na primjer, koja je korist od cijepljenja 90-godišnjaka koji pati od uznapredovale demencije i metastatskog raka?
Tih 4,114 necijepljenih stanovnika bilo je od početka bolesnije. Njihov životni vijek bio je kraći, bez obzira na moguću infekciju SARS-CoV-2, i zato je njihova smrtnost bez Covida bila nekoliko puta veća.
Drugim riječima, pripadnost necijepljenoj skupini bila je opći pokazatelj lošijeg zdravlja. Ili obrnuto - pripadnost cijepljenoj skupini bila je pokazatelj boljeg zdravlja. To je, naravno, u prosjeku.
Fenomen koji ovdje opažamo naziva se pristranost „zdravih cijepljenih“, i to je dobro dokumentirano u istraživačkoj literaturi, datira još od cjepiva protiv gripePristranost je vrlo jaka kod krhkih starijih stanovnika staračkih domova, ali se vidi u svim dobnim skupinama opće populacije.
Implikacija fenomena „zdravih cijepljenih“ - pri procjeni učinkovitosti cjepiva - naziva se zbunjujuća pristranost. Naivna usporedba smrtnosti od Covida kod cijepljenih i necijepljenih osoba, čak i ako je prilagođena dobi, krajnje je obmanjujuća jer potonje imaju veći rizik od smrti. početi saBarem dio njihove veće smrtnosti od Covida, ako ne i sva, nema nikakve veze s necijepljenjem. Oni su jednostavno bolesniji ljudi.
Čak su i Goldin i suradnici svjesni pristranosti, kojoj posvećuju jednu rečenicu na samom kraju članka:
"Necijepljena skupina možda je patila od više komorbiditeta, što ih je učinilo podložnijima infekciji SARS-CoV-2 i smrti, zbog čega se učinkovitost cjepiva čini većom nego što zapravo jest..” [moj kurziv]
Neki istraživači smatraju da pristranost djeluje u suprotnom smjeru (tzv. pristranost zbunjujuće indikacije), pri čemu je vjerojatnije da će nezdrava osoba biti cijepljena jer je u riziku. Bez obzira na to, neto učinak pristranosti zdravih cijepljenih i pristranosti zbunjujuće indikacije, ako potonja postoji, prikazan je u donjoj tablici (gore): oni koji su cijepljeni imali su znatno nižu smrtnost koja nije uzrokovana Covidom. Morali su biti zdraviji, u prosjeku, a ne obrnuto.
Donja tablica prikazuje omjer rizika i VE protiv smrti od Covida, izračunato iz podataka u prethodnoj gornjoj tablici. VE je oko 80 posto kada se izračunava u različitim vremenskim točkama, a moj pojednostavljeni izračun za cijelo praćenje (82 posto) sličan je glavnom rezultatu Goldina i suradnika (85 posto). Podsjetimo se da su sve ove procjene iskrivljene (pristrane) verzije istine zbog pristranosti zdravih cijepljenih (i naivne pretpostavke da nema dodatnih izvora pristranosti).
Najvažnije je da podaci o riziku od smrti koje nisu povezane s Covidom omogućuju rudimentarnu korekciju tih procjena., što je svakako bolje nego nikakva korekcija. Metoda se najbolje objašnjava jednostavnim primjerom.
Pretpostavimo da je vidljiv Rizik od smrti od Covida dvostruko je veći kod necijepljenih nego kod cijepljenih, što znači pristrani omjer rizika od 0.5 u korist cijepljenih i pristrani VE od 50 posto. Pretpostavimo da saznamo da je rizik od smrti od uzroka koji nisu Covid is Također dvostruko više kod necijepljenih. Što to znači?
Cijepljenje nije napravilo nikakvu razliku. Nije imalo utjecaja na smrt od Covida. Dvostruki rizik od smrti od Covida je očekivani, "osnovni" rizik od smrti kod necijepljenih jer su općenito bolesniji. Cijepljeni ili ne, imali bi dvostruki rizik od smrti od Covida nego njihovi cijepljeni suparnici - baš kao i njihov dvostruki rizik od smrti od uzroka koji nisu Covid. Pristrani omjer rizika od 0.5 (VE=50 posto) treba ispraviti na 1 (VE=0 posto).
Da bismo dobili omjer rizika od 1, iz pristranog omjera rizika od 0.5, moramo pomnožiti 0.5 s 2, što se može nazvati faktorom pristranosti. Faktor pristranosti obuhvaća temeljni veći rizik od smrti kod onih koji nisu bili cijepljeni. Može se procijeniti omjerom rizika smrtnosti od ne-Covida, uspoređujući necijepljene s njihovim cijepljenim suparnicima.
U mom jednostavnom primjeru, metoda korekcije poništila je pretpostavljeni učinak cjepiva. Kao što ćemo vidjeti u nastavku, ishod može biti bilo što, od oslabljenog VE do negativnog VE, gdje je navodno korisno cjepivo zapravo štetno.
Donja tablica prikazuje faktor pristranosti u studiji Goldina i suradnika prema vremenu praćenja, zajedno s korigiranim omjerom rizika i korigiranim VE. Na primjer, tijekom cijelog praćenja necijepljeni stanovnici domova za starije i nemoćne u Izraelu imali su 3.5 puta veću vjerojatnost da će umrijeti od uzroka koji nisu povezani s Covidom nego cijepljeni stanovnici (faktor pristranosti od 3.5). Množenjem pristranog omjera rizika od 0.18 s 3.5 omjer rizika promijenio se na 0.63 i smanjio VE s 82 posto na 37 posto.
Gotovo svi smrtni slučajevi od Covida akumulirali su se do trećeg mjeseca (888 od 899). Doista, pristrani VE bio je u biti isti (81 posto). Budući da je faktor pristranosti bio veći (4.1), korigirani VE sada iznosi 22 posto.
Je li VE bio 22 posto ili 37 posto - to je osrednje cjepivo. A predstoje još gori rezultati.
Pristrane procjene VE minimalno su se s vremenom povećavale (sa 78 na 82 posto). Međutim, faktor pristranosti smanjio se sa 7.3 u prvom mjesecu praćenja na 3.5 tijekom cijelog praćenja, što nije previše teško objasniti. S obzirom na kraći životni vijek necijepljene kohorte, najranjiviji članovi te kohorte umrli su ranije. Preostale osobe postupno su činile donekle „zdraviju“ preživjelu kohortu, čime se smanjila razlika u smrtnosti od Covida između necijepljenih i cijepljenih.
Do kraja prvog mjeseca faktor pristranosti bio je 7.3, a do kraja drugog mjeseca 5.2, dok je omjer pristranog rizika bio sličan. Kao rezultat toga, uočavamo štetan učinak Pfizerovog cjepiva u prvom mjesecu i ukupni nulti učinak do kraja drugog mjeseca. To je negativan, odnosno nulti VE protiv smrti od Covida.
Kada zaključak snažno ovisi o količini podataka - nema učinkovitosti do drugog mjeseca u odnosu na 22 do 37 posto učinkovitosti s duljim praćenjem - imamo pravilo: Zaključak je jači tamo gdje imamo najviše podataka, a ne nakon dodavanja još nekoliko opažanja. Oko 95 posto svih smrtnih slučajeva od Covida dogodilo se u prva dva mjeseca (prvi redak u gornjoj tablici).
Metoda korekcije nije savršena, a rezultat ovisi o vrijednosti faktora pristranosti (što je samo po sebi procjena). Ipak, povećani rizik od smrti od Covida tijekom ranog razdoblja opasnosti nakon cijepljenja kompatibilan je s drugi podaciDoista, novinske kuće u Izraelu izvijestile su o izbijanju Covid infekcije u domovima za starije i nemoćne ubrzo nakon početka kampanje cijepljenja.
U nastavku su dva prevedena odlomka iz vijesti, od 14. siječnja 2021., otprilike tri tjedna nakon početka kampanje:
"Još jednom neuspjeh u domovima za starije i nemoćne: Istovremeno s distribucijom druge doze cjepiva protiv COVID-19, pandemija snažno pogađa ustanove u kojima žive starije osobe. U posljednja dva tjedna zabilježene su epidemije u čak 160 gerijatrijskih ustanova, a 1,098 novih potvrđenih slučajeva otkriveno je među stanovnicima ustanova koje je samo Ministarstvo zdravstva licenciralo.
Paralelno s porastom broja pacijenata u domovima za starije i nemoćnim osobama, u protekla dva tjedna „Senior Shield“ [radna skupina za upravljanje Covidom u domovima za starije i nemoćne] prestala je objavljivati dnevno izvješće o podacima o morbiditetu od Covida u gerijatrijskim ustanovama na web stranici Ministarstva zdravstva.".
Zašto su prestali izvještavati? Jesu li primijetili i porast broja smrtnih slučajeva od Covida među cijepljenim stanovnicima staračkih domova tijekom prvog mjeseca kampanje?
Je li Pfizerovo cjepivo imalo vremenski ovisnu negativnu učinkovitost, nikakvu učinkovitost ili osrednju učinkovitost - izvrsna učinkovitost protiv smrti od Covida, kako su izvijestili Goldin i suradnici, bila je lažna. Pod pretpostavkom da se ovaj zaključak ne osporava, koje su implikacije?
Neki čitatelji bi mogli pomisliti da opovrgavanje jedne studije ne znači puno. Goldin i suradnici griješe, ali postoje i druge studije koje podupiru narativ o „vrlo učinkovitom cjepivu“ u ranjivoj populaciji. Nismo pokazali da su rezultati tih studija također lažni.
Deduktivno zaključivanje ne funkcionira tako. Ako se u jednoj studiji krhkih starijih osoba pokaže da je VE protiv smrti od Covida daleko od "vrlo učinkovite", mi... mora zaključiti da su sve ostale studije koje su izvijestile o sličnoj ili boljoj VE također lažne - također iskrivljene pristranošću zdravih cijepljenih osoba. Inače, moramo napraviti nevjerojatnu pretpostavku: Unatoč ozbiljnoj pristranosti, igra slučajnosti čudesno je generirala pravu VE u studiji Goldina i suradnika.
Što bi se sljedeće trebalo dogoditi?
Prvo, rad Goldina i suradnika treba povući.
Drugo, cijepljenje krhkih starijih osoba ažuriranim cjepivima protiv Covida treba zaustaviti.
Treće, agencije javnog zdravstva trebale bi pokrenuti Zahtjev za prijave (RFA) za placebom kontrolirana randomizirana ispitivanja cjepiva protiv Covida u domovima za starije i nemoćne - s Covidom i smrtnošću od svih uzroka kao krajnjim točkama.
Takva su ispitivanja znanstveno opravdana jer su stanovnici staračkih domova, najranjivija populacija, bili isključeni iz izvornih ispitivanja (u kojima smrt nije bila krajnja točka). Štoviše, randomizirana ispitivanja u ovoj jedinstvenoj populaciji postaju etički obavezna kada se korigirani VE u odnosu na smrt od Covida iz opservacijskih podataka kreće od osrednjeg do negativnog, a postoje i smrtni slučajevi povezani s cijepljenjem.
Naravno, sve navedeno je relevantno i primjenjivo u drugom svemiru.
-
Dr. Eyal Shahar je profesor emeritus javnog zdravstva u epidemiologiji i biostatistici. Njegova istraživanja usmjerena su na epidemiologiju i metodologiju. Posljednjih godina dr. Shahar je također dao značajan doprinos metodologiji istraživanja, posebno u području kauzalnih dijagrama i pristranosti.
Pogledaj sve postove
