DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
„Napadi na mene, iskreno rečeno, su napadi na znanost.” ~ Anthony Fauci, 9. lipnja 2021. (MSNBC).
Apsurdno.
S jedne strane, dr. Fauci nije točno izvještavao o znanstvenim pitanjima tijekom pandemije Covid-19. S druge strane, bitna dijalektika znanosti je raspravljanje, propitivanje, debatiranje. Bez rasprave, znanost nije ništa više od propagande.
Ipak, moglo bi se pitati kako je bilo moguće prezentirati tehnički materijal američkoj javnosti, ako ne i međunarodnoj javnosti, gotovo tri godine i postići opće razumijevanje da su te stvari „znanstvene“, kada zapravo nisu bile? Tvrdim da je ono što je toj javnosti servirano putem tradicionalnih medija tijekom pandemije uglavnom bila uvjerljivost, ali ne i znanost, te da ni američka i međunarodna javnost, kao i većina liječnika i samih znanstvenika, ne mogu uočiti razliku. Međutim, razlika je temeljna i duboka.
Znanost počinje s teorijama, hipotezama, koje imaju ispitive empirijske posljedice. Ipak, te teorije nisu znanost; one motivirati znanost. Znanost se događa kada pojedinci provode eksperimente ili daju opažanja koja se odnose na implikacije ili posljedice teorija. Ta otkrića obično podržavaju ili opovrgavaju teorije, koje se zatim modificiraju ili ažuriraju kako bi se prilagodile novim opažanjima ili odbacuju ako uvjerljivi dokazi pokažu da ne opisuju prirodu. Ciklus se zatim ponavlja. Znanost je izvođenje empirijskog ili opservacijskog rada radi dobivanja dokaza koji potvrđuju ili opovrgavaju teorije.
Općenito, teorije su obično uvjerljive tvrdnje koje opisuju nešto specifično o tome kako priroda funkcionira. Uvjerljivost je u oku promatrača, budući da ono što je uvjerljivo tehnički upućenom stručnjaku možda nije uvjerljivo laiku. Na primjer - možda previše pojednostavljeno - heliocentrizam nije bio uvjerljiv prije nego što je Nikola Kopernik objavio svoju teoriju 1543. godine, a nije bio osobito uvjerljiv ni nakon toga neko vrijeme, sve dok Johannes Kepler nije shvatio da astronomska mjerenja Tycha Brahea sugeriraju preciziranje Kopernikanskih kružnih orbita u elipse, kao i da matematička pravila, čini se, upravljaju planetarnim kretanjem duž tih elipsa - no razlozi za ta matematička pravila, čak i ako su bili dobri opisi gibanja, nisu bili uvjerljivi sve dok Isaac Newton 1687. nije pretpostavio postojanje univerzalne gravitacijske sile između masa, zajedno sa zakonom proporcionalnim masi i obrnuto kvadratnom udaljenosti koji upravlja veličinom gravitacijske privlačnosti, te uočio brojne kvantitativne pojave koje su u skladu s ovom teorijom i koje je podržavaju.
Mi danas gotovo da ne razmišljamo o uvjerljivosti eliptičnih heliocentričnih orbita Sunčevog sustava, jer su podaci promatranja u razdoblju od 335 godina u velikoj mjeri u skladu s tom teorijom. No, mogli bismo se protiviti mišljenju da je uvjerljivo da svjetlost putuje istovremeno i kao čestice i kao valovi, te da mjerenja svjetlosti, ono što radimo kao promatrači, određuju vidimo li ponašanje čestica ili ponašanje valova, te možemo odabrati promatrati ili čestice ili valove, ali ne oboje istovremeno. Priroda nije nužno uvjerljiva.
No svejedno, u uvjerljive teorije je lako povjerovati, i to je problem. To je ono čime smo hranjeni gotovo tri godine pandemije Covid-19. Zapravo, puno smo dulje hranjeni uvjerljivošću umjesto znanošću.
Znanost o kargo-kultu
Šarlatani koji su tvrdili da savijaju žlice svojim umom ili da proučavaju nepotvrdljivu, neponovljivu „izvanosjetilnu percepciju“ bili su vrlo popularni 1960-ih i 1970-ih. Čudna uvjerenja u ono što „znanost“ može utvrditi dosegla su takvu razinu da je dobitnik Nobelove nagrade za fiziku Richard Feynman održao govor na dodjeli diploma Caltecha 1974. (Feynman, 1974.) oplakujući takva iracionalna uvjerenja. Njegove primjedbe nisu bile usmjerene na širu javnost, već na diplomirane studente Caltecha, od kojih su mnogi bili predodređeni da postanu akademski znanstvenici.
U svom obraćanju, Feynman je opisao kako su stanovnici Južnog mora, nakon Drugog svjetskog rata, oponašali američke vojnike stacionirane tamo tijekom rata koji su vodili iskrcavanje zaliha iz zrakoplova. Stanovnici otoka, koristeći lokalne materijale, reproducirali su oblik i ponašanje američkih vojnika kojima su svjedočili, ali zalihe nisu stigle.
U našem kontekstu, Feynmanova poanta bila bi da sve dok teorija nema objektivne empirijske dokaze koji je podržavaju, ona ostaje samo teorija bez obzira koliko uvjerljiva mogla izgledati svima koji je prihvaćaju. Otočani su propustili ključnu činjenicu da nisu razumjeli kako funkcionira sustav opskrbe, unatoč tome koliko im je njihova reprodukcija bila uvjerljiva. Da se Feynman osjećao obveznim upozoriti studente Caltecha na razliku između uvjerljivosti i znanosti, sugerirajući da ta razlika nije adekvatno naučena u njihovom institutskom obrazovanju. Nije se eksplicitno poučavala kada je ovaj autor bio student tamo u tim godinama, ali nekako se od nas očekivalo da je naučimo „osmozom“.
Medicina utemeljena na dokazima
Možda danas nema veće prijevare vjerodostojnosti od "medicina utemeljena na dokazima„(EBM). Ovaj je termin skovao Gordon Guyatt 1990. godine, nakon što njegov prvi pokušaj, „Znanstvena medicina“, nije uspio dobiti prihvaćanje prethodne godine. Kao sveučilišni epidemiolog 1991. godine, bio sam uvrijeđen ohološću i neznanjem u korištenju ovog termina, EBM, kao da su medicinski dokazi nekako „neznanstveni“ sve dok nisu proglašeni novom disciplinom s novim pravilima za dokaze. Nisam bio sam u kritici EBM-a (Sackett i sur., 1996.), iako se čini da je velik dio tog negativnog odgovora bio utemeljen na gubitku narativne kontrole, a ne na objektivnom pregledu onoga što su medicinska istraživanja zapravo postigla bez „EBM-a“.
Zapadnjačko medicinsko znanje akumuliralo se tisućama godina. U hebrejskoj Bibliji (Izlazak 21:19), „Kad se dvije strane svađaju i jedna udari drugu... žrtva će biti potpuno izliječena“ [moj prijevod], što implicira da su postojale osobe koje su imale određene vrste medicinskog znanja i da je određeni stupanj učinkovitosti bio urođen. Hipokrat je, u petom-četvrtom stoljeću prije Krista, sugerirao da razvoj bolesti možda nije slučajan, već povezan s izloženošću iz okoliša ili određenim ponašanjima. U to doba bilo je mnogo onoga što bismo danas smatrali protuprimjerima dobroj medicinskoj praksi. Ipak, bio je to početak razmišljanja o racionalnim dokazima za medicinsko znanje.
James Lind (1716.-1794.) zagovarao je zaštitu od skorbuta jedenjem citrusa. Ovaj tretman bio je poznat i antičkim ljudima, a posebno ga je ranije preporučivao engleski vojni kirurg John Woodall (1570.-1643.) - ali Woodall je bio ignoriran. Lind zaslužuje zasluge jer je 1747. proveo malo, ali uspješno nerandomizirano, kontrolirano ispitivanje naranči i limuna u odnosu na druge tvari među 12 pacijenata sa skorbutom.
Tijekom 1800. stoljeća, Edward Jenner je razradio upotrebu kravljih boginja kao cjepiva protiv velikih boginja uzgojem na drugim životinjama i pustio u opću upotrebu tijekom epidemija, tako da je do slučaja Vrhovnog suda 1905. Jacobson protiv Massachusettsa, predsjednik Vrhovnog suda mogao je tvrditi da su medicinske vlasti prihvatile cijepljenje protiv velikih boginja kao općeprihvaćeni postupak. Medicinski časopisi također su počeli redovito izlaziti u 1800. stoljeću. Na primjer, Lanceta počeo je objavljivati 1824. godine. Sve veće medicinsko znanje počelo se dijeliti i o njemu se raspravljalo općenito i šire.
Premotamo naprijed u 1900-e. Godine 1914.-15., Joseph Goldberger (1915.) proveo je nerandomizirano ispitivanje intervencije u prehrani koje je zaključilo da je pelagra uzrokovana nedostatkom niacina u prehrani. U 1920-ima razvijena su cjepiva protiv difterije, hripavca, tuberkuloze i tetanusa. Ekstrahiran je inzulin. Razvijeni su vitamini, uključujući vitamin D za sprječavanje rahitisa. U 1930-ima počeli su se stvarati i učinkovito koristiti antibiotici. U 1940-ima razvijen je acetaminofen, kao i kemoterapije, a konjugirani estrogen počeo se koristiti za liječenje valunga u menopauzi. Broj učinkovitih novih lijekova, cjepiva i medicinskih uređaja eksponencijalno je rastao u 1950-ima i 1960-ima. Sve bez EBM-a.
Godine 1996., odgovarajući na kritike EBM-a, David Sackett i suradnici (1996.) pokušali su objasniti njegova opća načela. Sackett je tvrdio da EBM proizlazi iz „Dobri liječnici koriste i individualnu kliničku stručnost i najbolje dostupne vanjske dokaze“. Ovo je ublažavajuća implikacija vjerojatnosti, ali obje komponente su u osnovi pogrešne ili barem zavaravajuće. Formulirajući ovu definiciju u smislu onoga što bi pojedinačni liječnici trebali činiti, Sackett je implicirao da bi pojedinačni praktičari trebali koristiti vlastita klinička zapažanja i iskustvo. Međutim, opća dokazna reprezentativnost kliničkog iskustva pojedinca vjerojatno će biti slaba. Baš kao i drugi oblici dokaza, kliničke dokaze treba sustavno prikupljati, pregledavati i analizirati kako bi se formirala sinteza kliničkog zaključivanja, koja bi zatim pružila kliničku komponentu znanstvenih medicinskih dokaza.
Veći neuspjeh dokaznog zaključivanja je Sackettova izjava da treba koristiti „najbolje dostupne vanjske dokaze“ umjesto svi valjani vanjski dokazi. Prosudbe o tome što predstavlja „najbolje“ dokaze vrlo su subjektivne i ne daju nužno ukupne rezultate koji su kvantitativno najtočniji i najprecizniji (Hartling i sur., 2013.; Bae, 2016.). Prilikom formuliranja svojih sada već kanonskih „aspekata“ dokaznog kauzalnog zaključivanja, Sir Austin Bradford Hill (1965.) nije uključio aspekt onoga što bi predstavljalo „najbolje“ dokaze, niti je predložio da se studije trebaju mjeriti ili kategorizirati prema „kvaliteti studije“, niti čak da neke vrste dizajna studija mogu biti suštinski bolje od drugih. U Referentni priručnik o znanstvenim dokazima, Margaret Berger (2011.) izričito navodi, „... mnoga od najuglednijih i najprestižnijih znanstvenih tijela (poput Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC), Instituta za medicinu, Nacionalnog istraživačkog vijeća i Nacionalnog instituta za znanosti o zdravlju okoliša) razmatraju sve relevantne dostupne znanstvene dokaze, uzete kao cjelinu, kako bi utvrdile koji zaključak ili hipotezu u vezi s kauzalnom tvrdnjom najbolje podupire skup dokaza.“ To je upravo Hillov pristup; njegovi aspekti kauzalnog zaključivanja vrlo se široko koriste više od 50 godina za zaključivanje od opažanja do kauzalnosti, kako u znanosti tako i u pravu. To što se EBM temelji na subjektivno odabiru „najboljih“ dokaza je uvjerljiva metoda, ali ne i znanstvena.
Tijekom vremena, čini se da je EBM pristup selektivnom razmatranju „najboljih“ dokaza „pojednostavljen“, prvo postavljanjem randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) na vrh piramide svih studijskih dizajna kao navodnog „zlatnog standarda“, a kasnije kao navodne jedine vrste studije kojoj se može vjerovati da će dobiti nepristrane procjene učinaka. Svi ostali oblici empirijskih dokaza su „potencijalno pristrani“ i stoga nepouzdani. Ovo je pretpostavka o uvjerljivosti, kao što ću pokazati u nastavku.
Ali toliko je uvjerljivo da se rutinski poučava u modernom medicinskom obrazovanju, tako da većina liječnika uzima u obzir samo dokaze RCT-a i odbacuje sve ostale oblike empirijskih dokaza. Toliko je uvjerljivo da je ovaj autor imao verbalnu bitku u eteru oko toga s medicinski neobrazovanim televizijskim komentatorom koji nije pružio nikakve dokaze osim uvjerljivosti (Whelan, 2020.): Nije li „jednostavno očito“ da ako randomizirate ispitanike, sve razlike moraju biti uzrokovane liječenjem i da se nijednoj drugoj vrsti studija ne može vjerovati? Očito, da; istina, ne.
Tko ima koristi od isključivog, opsesivnog fokusa na RCT dokaze? RCT-ovi su vrlo skupi za provođenje ako se želi da budu epidemiološki valjani i statistički adekvatni. Mogu koštati milijune ili desetke milijuna dolara, što njihovu privlačnost uglavnom ograničava na tvrtke koje promoviraju medicinske proizvode koji će vjerojatno donijeti profit znatno veći od tih troškova. Povijesno gledano, farmaceutska kontrola i manipulacija RCT dokazima u procesu regulacije pružile su ogroman poticaj u sposobnosti proguravanja proizvoda kroz regulatorno odobrenje na tržište, a motivacija za to i danas traje.
Kongres je prepoznao ovaj problem, donijevši Zakon o modernizaciji Uprave za hranu i lijekove iz 1997. (FDAMA) kojim je 2000. godine uspostavljena ClinicalTrials.gov web stranica za registraciju svih kliničkih ispitivanja provedenih u okviru istraživačkih prijava za nove lijekove kako bi se ispitala učinkovitost eksperimentalnih lijekova za pacijente s ozbiljnim ili životno opasnim stanjima (Nacionalna medicinska knjižnica, 2021.). Iz povezanih razloga koji uključuju sukob interesa u kliničkim ispitivanjima, uspostavljene su i javno dostupne za pretraživanje web stranica ProPublica „Dollars for Docs“ (Tigas i sur., 2019.) koja pokriva plaćanja farmaceutskih tvrtki liječnicima u razdoblju od 2009. do 2018. i web stranica OpenPayments (Centri za Medicare i Medicaid usluge, 2022.) koja pokriva plaćanja od 2013. do 2021. Ovi informacijski sustavi stvoreni su jer je „vjerojatnost“ da randomizacija automatski čini rezultate studija točnima i nepristranima prepoznata kao nedovoljna za suočavanje s istraživačkim spletkama i neprimjerenim motivima sukoba interesa istraživača.
Iako su ovi pokušaji reforme ili ograničavanja korupcije u medicinskim istraživanjima pomogli, krivo predstavljanje dokaza pod krinkom EBM-a i dalje postoji. Jedan od najgorih primjera bio je rad objavljen u New England Journal of Medicine 13. veljače 2020., na početku pandemije Covid-19, pod naslovom „Čarolija randomizacije nasuprot mitu o dokazima iz stvarnog svijeta“, autora četiri poznata britanska medicinska statističara koji imaju značajne veze s farmaceutskim tvrtkama (Collins i sur., 2020.). Vjerojatno je napisan u siječnju 2020., prije nego što je većina ljudi znala da pandemija dolazi. U ovom radu tvrdi se da randomizacija automatski stvara snažne studije i da su sve nerandomizirane studije dokazno smeće. U vrijeme čitanja, osjećao sam ga kao kritiku cijele moje discipline, epidemiologije. Odmah me to uvrijedilo, ali kasnije sam shvatio ozbiljne sukobe interesa autora. Tvrdnja da su samo vrlo nedostupni RCT dokazi prikladni za regulatorna odobrenja pruža farmaceutskim tvrtkama alat za zaštitu svojih skupih, vrlo profitabilnih patentiranih proizvoda od konkurencije učinkovitih i jeftinih generičkih lijekova odobrenih izvan odobrenih indikacija čiji si proizvođači ne bi mogli priuštiti RCT-ove velikih razmjera.
randomizacije
Dakle, koja je mana randomizacije na koju sam aludirao, a koja zahtijeva dublje ispitivanje kako bi se razumjela relativna valjanost RCT studija u odnosu na druge studijske dizajne? Problem leži u razumijevanju zbunjivanjeZbunjujući faktor je epidemiološka okolnost u kojoj odnos između izloženosti i ishoda nije posljedica izloženosti, već trećeg faktora (zbunjujućeg faktora), barem djelomično. Zbunjujući faktor je na neki način povezan s izloženošću, ali nije rezultat izloženosti.
U takvim slučajevima, prividna veza između izloženosti i ishoda zapravo je posljedica veze između faktora koji uzrokuje probleme i ishoda. Na primjer, studija o konzumaciji alkohola i riziku od raka mogla bi biti potencijalno zbunjena poviješću pušenja koja je u korelaciji s konzumacijom alkohola (i nije uzrokovana konzumacijom alkohola), ali zapravo potiče povećani rizik od raka. Jednostavna analiza alkohola i rizika od raka, zanemarujući pušenje, pokazala bi vezu. Međutim, nakon što bi se učinak pušenja kontrolirao ili prilagodio, veza između alkohola i rizika od raka bi se smanjila ili nestala.
Svrha randomizacije, balansiranja svega između skupine za liječenje i kontrolne skupine, jest uklanjanje potencijalnog zbunjujućeg utjecaja. Postoji li neki drugi način uklanjanja potencijalnog zbunjujućeg utjecaja? Da: izmjeriti dotične čimbenike i prilagoditi ih ili kontrolirati u statističkim analizama. Stoga je očito da randomizacija ima točno jednu moguću korist koja nije dostupna nerandomiziranim studijama: kontrolu unizmjereni zbunjujući faktori. Ako se biološki, medicinski ili epidemiološki odnosi u vezi s ishodom od interesa ne razumiju u potpunosti, tada se ne mogu izmjeriti svi relevantni faktori, a neki od tih neizmjerenih faktora i dalje bi mogli zbuniti povezanost od interesa.
Dakle, randomizacija, u teoriji, uklanja potencijalno zbunjujuće faktore uzrokovane neizmjerenim faktorima kao objašnjenje za uočenu povezanost. To je argument vjerodostojnosti. Međutim, pitanje se odnosi na to koliko dobro randomizacija funkcionira u stvarnosti i koga točno treba uravnotežiti randomizacijom. Klinička ispitivanja primjenjuju randomizaciju na sve ispitanike kako bi se odredilo raspoređivanje u skupine za liječenje. Ako u ishodu studije pojedinci čine podskup cijele studije, tada te osobe s ishodom također moraju biti uravnotežene u pogledu potencijalnih zbunjujućih faktora. Na primjer, ako su svi smrtni slučajevi u skupini za liječenje muškarci, a svi u skupini koja je primala placebo žene, tada spol vjerojatno utječe na učinak liječenja.
Problem je u tome što RCT studije u biti nikada eksplicitno ne pokazuju adekvatnu randomizaciju svojih ishoda ispitanika, a ono što navodno pokazuju o randomizaciji za ukupne skupine liječenja gotovo je uvijek znanstveno irelevantno. Ovaj problem vjerojatno nastaje zato što pojedinci koji provode RCT studije, te recenzenti i urednici časopisa koji razmatraju njihove radove, ne razumiju dovoljno epidemiološke principe.
U većini RCT publikacija, istraživači daju površnu početnu opisnu tablicu skupina liječenja i placebo skupina (kao stupce) u odnosu na različite izmjerene faktore (kao retke). To jest, postotne distribucije ispitanika na liječenju i placebo skupina prema spolu, dobnoj skupini, rasi/etničkoj pripadnosti itd. Treći stupac u tim tablicama obično je p-vrijednost statistike za razliku u učestalosti između ispitanika na liječenju i placebo skupina za svaki izmjereni faktor. Grubo govoreći, ova statistika procjenjuje vjerojatnost da se tako velika razlika u učestalosti između ispitanika na liječenju i placebo skupina mogla dogoditi slučajno. S obzirom na to da su ispitanici u svoje skupine liječenja dodijeljeni potpuno slučajno, statističko ispitivanje procesa slučajnosti randomizacije je tautološko i nebitno. To što se u nekim RCT-ima neki faktori mogu činiti ekstremnijima nego što bi slučajnost dopustila pod randomizacijom samo je zato što je više faktora u redovima ispitano na distribucijske razlike i u takvim okolnostima mora se primijeniti statistička kontrola višestrukih usporedbi.
U trećem stupcu opisne tablice RCT-a nije potrebna p-vrijednost, već mjera veličine zbunjujućeg utjecaja određenog faktora retka. Zbunjujuće se ne mjeri kako se dogodilo, već koliko je lošePo mom iskustvu kao profesionalnog epidemiologa, najbolja pojedinačna mjera zbunjujućeg faktora je postotna promjena u veličini odnosa liječenja i ishoda s prilagodbom za zbunjujući faktor naspram prilagodbe bez prilagodbe. Tako na primjer, ako uz prilagodbu za spol liječenje smanji smrtnost za 25% (relativni rizik = 0.75), ali bez prilagodbe smanji je za 50%, tada bi veličina zbunjujućeg faktora prema spolu bila (0.75 – 0.50) / 0.75 = 33%. Epidemiolozi općenito smatraju da promjena veća od 10% s takvom prilagodbom implicira da je zbunjujući faktor prisutan i da ga treba kontrolirati.
Kao što sam primijetio, većina publikacija o randomiziranim kontroliranim ispitivanjima (RCT) ne daje podatke o veličini zbunjujućih procjena za svoje ukupne skupine liječenja, a nikada ni za ispitanike s ishodima. Stoga nije moguće reći jesu li ispitanici s ishodima adekvatno randomizirani za sve čimbenike navedene u opisnoj tablici rada. No, potencijalna fatalna mana RCT studija, ono što ih može učiniti ne boljima od nerandomiziranih studija, a u nekim slučajevima i gorima, jest da randomizacija funkcionira samo kada je randomiziran veliki broj ispitanika (Deaton i Cartwright, 2018.), a to se posebno odnosi na ispitanike s ishodima, a ne samo na cijelu studiju.
Razmislite o bacanju novčića deset puta. Moglo bi se dogoditi da padne barem sedam glava i tri repa, ili obrnuto, lako slučajno (34%). Međutim, veličina ove razlike, 7/3 = 2.33, potencijalno je prilično velika u smislu mogućeg zbunjujućeg utjecaja. S druge strane, pojava iste magnitude od 2.33 od 70 ili više glava od 100 bacanja bila bi rijetka, p = 000078. Da bi randomizacija funkcionirala, mora postojati znatan broj ishoda i u skupini koja je primala liječenje i u skupini koja je primala placebo, recimo 50 ili više u svakoj skupini. Ovo je neizrečena potencijalna glavna mana RCT studija koja čini njihov argument o vjerodostojnosti beskorisnim, jer su RCT studije općenito osmišljene tako da imaju dovoljno statističke snage za pronalaženje statističke značajnosti svog primarnog rezultata ako liječenje djeluje kako je predviđeno, ali nisu osmišljene tako da imaju dovoljno ispitanika s ishodima kako bi se potencijalno zbunjujuće utjecaj smanjilo na manje od, recimo, 10%.
Važan primjer ovog problema može se vidjeti u prvom objavljenom rezultatu RCT-a o učinkovitosti za Pfizer BNT162b2 mRNA cjepivo protiv Covid-19 (Polack i sur., 2020.). Ova studija smatrana je dovoljno velikom (43,548 19 randomiziranih sudionika) i dovoljno važnom (Covid-XNUMX) da je zbog pretpostavljene RCT vjerodostojnosti osigurala objavu u „prestižnom“ časopisu. New England Journal of MedicinePrimarni ishod studije bila je pojava Covida-19 s početkom najmanje sedam dana nakon druge doze cjepiva ili injekcije placeba. Međutim, dok je među ispitanicima koji su primali placebo uočeno 162 slučaja, što je dovoljno za dobru randomizaciju, među cijepljenima je pronađeno samo osam slučajeva, što nije ni približno dovoljno da bi randomizacija išta učinila u kontroli zbunjujućih utjecaja.
Iz općeg epidemiološkog iskustva, procijenjeni relativni rizik ovako velike veličine (približno 162/8 = 20) vjerojatno ne bi bio u potpunosti posljedica zbunjujućih faktora, ali točnost relativnog rizika ili njegova implicirana učinkovitost ((20 – 1)/20 = 95%) je upitna. Činjenica da je uočeno da ovo cjepivo u upotrebi nije toliko učinkovito u smanjenju rizika od infekcije nije iznenađujuće s obzirom na slabost rezultata studije zbog nedovoljne veličine uzorka kako bi se osiguralo da je randomizacija uspjela za ispitanike s ishodom i u skupini koja je primala liječenje i u skupini koja je primala placebo.
Ovo „zaronjenje u dubine“ epidemiologije osvjetljava zašto RCT studija s manje od, recimo, 50 ispitanika s ishodima u svakom pojedinom dijelu liječenja ima malo ili nimalo šanse izbjeći moguće zbunjivanje uzrokovano nemjerenim čimbenicima. Ali također pokazuje zašto takvo ispitivanje može biti gori nego nerandomizirano kontrolirano ispitivanje iste izloženosti i ishoda. U nerandomiziranim ispitivanjima istraživači znaju da mnogi čimbenici mogu, kao mogući uzroci, utjecati na pojavu ishoda, pa mjere sve što smatraju relevantnim kako bi zatim prilagodili i kontrolirali te čimbenike u statističkim analizama.
Međutim, u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima (RCT) istraživači rutinski misle da je randomizacija bila uspješna te stoga provode neprilagođene statističke analize, što potencijalno daje zbunjujuće rezultate. Kada vidite RCT-ove koji se predstavljaju kao „velike“ studije zbog desetaka tisuća sudionika, pogledajte dalje od toga na broj primarnih ishoda u terapijskim skupinama ispitivanja. Ispitivanja s malim brojem primarnih ishoda su beskorisna i ne bi se trebala objavljivati, a kamoli oslanjati na njih za razmatranje javnog zdravstva ili politike.
Empirijski dokazi
Nakon što pročitate sve navedeno, mogli biste pomisliti da su ovi argumenti koji se odnose na randomizirana naspram nerandomiziranih ispitivanja vrlo uvjerljivi, ali što je s empirijskim dokazima koji ih podupiru? Za to je provedena vrlo temeljita analiza od strane Cochrane Library Database of Systematic Reviews (Anglemyer i sur., 2014.). Ova studija sveobuhvatno je pretražila sedam elektroničkih baza podataka publikacija za razdoblje od siječnja 1990. do prosinca 2013. kako bi identificirala sve sustavne pregledne radove koji su uspoređivali „kvantitativne procjene veličine učinka koje mjere učinkovitost ili djelotvornost intervencija testiranih u [randomiziranim] ispitivanjima s onima testiranim u opservacijskim studijama“. U stvari, meta-analiza meta-analiza, analiza je uključivala mnogo tisuća pojedinačnih usporedbi studija sažetih u 14 preglednih radova.
Zaključak: prosječna razlika od samo 8% (95% granica pouzdanosti, -4% do 22%, nije statistički značajno) između RCT-ova i njihovih odgovarajućih rezultata nerandomiziranih ispitivanja. Ukratko, ovaj skup znanja - empirijski kao i onaj temeljen na epidemiološkim načelima - pokazuje da, suprotno takozvanoj "vjerodostojnosti", randomizirana ispitivanja nemaju automatsko rangiranje kao zlatni standard medicinskih dokaza ili kao jedini prihvatljiv oblik medicinskih dokaza te da svaku studiju treba kritički i objektivno ispitati zbog vlastitih snaga i slabosti te koliko su te snage i slabosti važne za izvučene zaključke.
Druge vjerojatnosti
Tijekom pandemije Covid-19, brojne druge tvrdnje o znanstvenim dokazima korištene su za opravdanje politika javnog zdravstva, uključujući i samo proglašenje pandemijske krize. U osnovi mnogih od njih bio je uvjerljiv, ali pogrešan princip da je cilj upravljanja pandemijom u javnom zdravstvu smanjiti broj ljudi zaraženih virusom SARS-CoV-2.
Ta se politika može činiti očitom, ali je pogrešna kao opća politika. Ono što treba svesti na minimum su štetne posljedice pandemije. Ako infekcija dovodi do neugodnih ili dosadnih simptoma za većinu ljudi, ali ne i do ozbiljnih ili dugoročnih problema - kao što je općenito slučaj sa SARS-CoV-2, posebno u eri Omicrona - tada ne bi bilo opipljive koristi od općih javnozdravstvenih intervencija i ograničenja koja krše prirodna ili ekonomska prava takvih pojedinaca i uzrokuju štetu sami sebi.
Zapadna društva, uključujući SAD, mirno podnose godišnje valove respiratornih infekcija bez proglašenih pandemijskih izvanrednih stanja, iako svake godine proizvode milijune zaraženih osoba, jer se posljedice infekcije općenito smatraju medicinski blagim, čak i ako se uzme u obzir nekoliko desetaka tisuća smrtnih slučajeva godišnje.
U prvih nekoliko mjeseci pandemije Covid-19 utvrđeno je da se rizik od smrtnosti od infekcije mijenjao više od 1,000 puta tijekom dobne skupine te da su osobe bez kroničnih zdravstvenih stanja poput dijabetesa, pretilosti, srčanih bolesti, bolesti bubrega, povijesti raka itd. imale zanemariv rizik od smrtnosti i vrlo nizak rizik od hospitalizacije. U tom trenutku bilo je jednostavno definirati kategorije osoba s visokim rizikom koje bi u prosjeku imale koristi od javnozdravstvenih intervencija, naspram osoba s niskim rizikom koje bi uspješno prebrodile infekciju bez značajnih ili dugoročnih problema. Stoga je opsesivna shema upravljanja pandemijom po principu "jedna veličina za sve" koja nije razlikovala kategorije rizika bila nerazumna i opresivna od samog početka.
Sukladno tome, mjere koje se promiču vjerodostojnošću smanjenja prijenosa infekcije, čak i da su bile učinkovite u tu svrhu, nisu poslužile dobrom upravljanju pandemijom. Međutim, te mjere nikada nisu bile opravdane znanstvenim dokazima. Pravilo socijalnog distanciranja od dva metra bila je proizvoljna izmišljotina CDC-a (Dangor, 2021.). Tvrdnje o koristima nošenja maski za lice rijetko su razlikovale potencijalnu korist za nositelja - za kojeg bi takvo nošenje bio osobni izbor hoće li prihvatiti veći teoretski rizik ili ne - naspram koristi za prolaznike, takozvanu „kontrolu izvora“, gdje bi se mogli ispravno primijeniti razmatranja javnog zdravstva. Studije kontrole izvora respiratornih virusa temeljene na maskama, gdje studije nemaju fatalnih nedostataka, nisu pokazale značajnu korist u smanjenju prijenosa infekcije (Alexander, 2021.; Alexander, 2022.; Burns, 2022.).
Opće mjere izolacije stanovništva nikada nisu korištene u zapadnim zemljama i nemaju dokaza o učinku na bilo što drugo osim odgađanja neizbježnog (Meunier, 2020.), kao što jasno pokazuju podaci o stanovništvu Australije (Worldometer, 2022.). U konačnoj raspravi o mjerama javnog zdravstva za kontrolu pandemijske gripe (Inglesby i sur., 2006.), autori navode: „Ne postoje povijesna zapažanja ili znanstvene studije koje podupiru zatvaranje karantenom skupina potencijalno zaraženih osoba na dulje razdoblje kako bi se usporilo širenje gripe. Radna skupina Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), nakon pregleda literature i razmatranja suvremenog međunarodnog iskustva, zaključila je da su 'prisilna izolacija i karantena neučinkovite i nepraktične'. ... Negativne posljedice karantene velikih razmjera toliko su ekstremne (prisilno zatvaranje bolesnih osoba uz zdrave; potpuno ograničenje kretanja velikih populacija; poteškoće u dostavi kritičnih zaliha, lijekova i hrane ljudima unutar karantenske zone) da bi se ova mjera ublažavanja trebala isključiti iz ozbiljnog razmatranja.“
O ograničenjima putovanja, Inglesby i sur. (2006.) primjećuju: „Ograničenja putovanja, poput zatvaranja zračnih luka i provjere putnika na granicama, povijesno su se pokazala neučinkovitima. Stručna skupina Svjetske zdravstvene organizacije zaključila je da 'provjera i stavljanje putnika u karantenu na međunarodnim granicama nisu značajno odgodili unošenje virusa u prošlim pandemijama... i vjerojatno će biti još manje učinkoviti u moderno doba'.“ O zatvaranju škola (Inglesby i sur., 2006.): „U prethodnim epidemijama gripe, utjecaj zatvaranja škola na stope obolijevanja bio je mješovit. Studija iz Izraela izvijestila je o smanjenju respiratornih infekcija nakon dvotjednog štrajka učitelja, ali smanjenje je bilo vidljivo samo jedan dan. S druge strane, kada su se škole zatvorile zbog zimskih praznika tijekom pandemije 2. u Chicagu, 'razvilo se više slučajeva gripe među učenicima... nego kada su škole bile u nastavi'.“
Ova rasprava jasno pokazuje da su te akcije, za koje se tvrdi da ometaju prijenos virusa na temelju argumenata o uvjerljivosti njihove učinkovitosti, bile pogrešne za upravljanje pandemijom i nisu potkrijepljene znanstvenim dokazima o učinkovitosti u smanjenju širenja. Njihova masovna promocija pokazala je neuspjeh politika javnog zdravstva u eri Covida-19.
Vjerojatnost nasuprot loše znanosti
Moglo bi se tvrditi da razne politike javnog zdravstva, kao i informacije dostupne široj javnosti, nisu potkrijepljene uvjerljivošću, već lošom ili fatalno manjkavom znanošću, koja se predstavlja kao prava znanost. Na primjer, u svom internom časopisu koji nije recenziran od strane stručnjaka, Tjedna izvješća o morbiditetu i mortalitetuCDC je objavio niz analiza učinkovitosti cjepiva. Ta su izvješća opisala presječne studije, ali su ih analizirala kao da se radi o studijama slučaj-kontrola, sustavno koristeći procijenjene parametre omjera šansi umjesto relativnih rizika za izračun učinkovitosti cjepiva. Kada su ishodi studije rijetki, recimo manje od 10% ispitanika, tada omjeri šansi mogu približno odrediti relativne rizike, ali inače su omjeri šansi obično precijenjeni. Međutim, u presječnim studijama relativni rizici mogu se izravno izračunati i prilagoditi potencijalnim uzrocima regresijom relativnog rizika (Wacholder, 1986.), slično korištenju logističke regresije u studijama slučaj-kontrola.
Reprezentativan primjer je studija o učinkovitosti treće doze cjepiva protiv Covid-19 (Tenforde i sur., 2022.). U ovoj studiji, „... IVY mreža uključila je 4,094 odrasle osobe u dobi od ≥18 godina“, a nakon isključenja relevantnih ispitanika, „uključeno je 2,952 hospitalizirana pacijenta (1,385 pacijenata s COVID-om i 1,567 kontrolnih ispitanika koji nisu zaraženi COVID-om-19).“ Presječne studije – po dizajnu – identificiraju ukupan broj ispitanika, dok se broj slučajeva i kontrolnih ispitanika, te izloženih i neizloženih, događa izvan intervencije istraživača, tj. bilo kojim prirodnim procesima koji su u osnovi medicinskih, bioloških i epidemioloških mehanizama koji se ispituju. Odabirom ukupnog broja ispitanika, studija Tenforde i sur. po definiciji je presječni dizajn. Ova studija izvijestila je o učinkovitosti cjepiva od 82% među pacijentima bez imunokompromitirajućih stanja. Ova procjena odražava prilagođeni omjer šansi od 1 – 0.82 = 0.18. Međutim, udio oboljelih među cijepljenima bio je 31%, a među necijepljenima 70%, što nije dovoljno rijetko da bi se omogućila upotreba aproksimacije omjera šansi za izračun učinkovitosti cjepiva. Prema brojkama u izvješću o studiji, Tablici 3, izračunao sam neprilagođeni relativni rizik od 0.45 i približno prilagođeni relativni rizik od 0.43, što daje stvarnu učinkovitost cjepiva od 1 – 0.43 = 57%, što je bitno drugačije i puno gore od 82% prikazanih u radu.
U drugom kontekstu, nakon što sam objavio sažetak preglednog članka o upotrebi hidroksiklorokina (HCQ) za rano ambulantno liječenje Covida-19 (Risch, 2020.), objavljen je niz kliničkih ispitivanja u pokušaju da se pokaže da je HCQ neučinkovit. Prva od ovih takozvanih „osporavanja“ provedena su na hospitaliziranim pacijentima, čija se bolest gotovo u potpunosti razlikuje u patofiziologiji i liječenju od rane ambulantne bolesti (Park i sur., 2020.). Važni ishodi koje sam obradio u svom pregledu, rizici hospitalizacije i smrtnosti, u tim su radovima bili ometeni fokusom na subjektivne i manje važne ishode poput trajanja pozitivnosti virusnog testa ili duljine boravka u bolnici.
Nakon toga, počela su se objavljivati randomizirana kontrolirana ispitivanja o ambulantnoj uporabi HCQ-a. Tipično je ono Caleba Skippera i suradnika (2020.). Primarni cilj ovog ispitivanja bila je promjena u ukupnoj samoprocjeni težine simptoma tijekom 14 dana. Ovaj subjektivni cilj bio je od male važnosti za pandemiju, posebno s obzirom na to da su ispitanici u studijama ove istraživačke skupine bili umjereno sposobni utvrditi jesu li u skupini koja je primala HCQ ili placebo (Rajasingham i suradnici, 2021.) te stoga samoprocjene ishoda nisu bile toliko slijepe za skupine koje su primale lijekove. Iz svojih statističkih analiza, autori su prikladno zaključili da „hidroksiklorokin nije značajno smanjio težinu simptoma kod ambulantnih pacijenata s ranim, blagim COVID-19.“ Međutim, opći mediji izvijestili su o ovoj studiji kao da pokazuje da „hidroksiklorokin ne djeluje“. Na primjer, Jen Christensen (2020.) u CNN Zdravlje izjavio je o ovoj studiji: „Antimalarijski lijek hidroksiklorokin nije koristio nehospitaliziranim pacijentima s blagim simptomima Covida-19 koji su liječeni u ranoj fazi infekcije, prema studiji objavljenoj u četvrtak u medicinskom časopisu.“ Annals of Internal Medicine".
No, zapravo, Skipperova studija izvijestila je o dva važna ishoda, rizicima hospitalizacije i smrtnosti: s placebom, 10 hospitalizacija i 1 smrt; s HCQ-om, 4 hospitalizacije i 1 smrt. Ove brojke pokazuju 60% smanjeni rizik od hospitalizacije koji, iako nije statistički značajan (p=0.11), u potpunosti je u skladu sa svim drugim studijama rizika od hospitalizacije za upotrebu HCQ-a u ambulantnih bolesnika (Risch, 2021.). Ipak, ovaj mali broj ishoda nije ni približno dovoljan da bi randomizacija uravnotežila bilo koji faktor, a studija je u biti beskorisna na toj osnovi. No, u laičkoj literaturi je i dalje pogrešno protumačena kao da pokazuje da HCQ ne pruža nikakvu korist u ambulantnoj primjeni.
Zaključci
Mnogi drugi slučajevi uvjerljivih znanstvenih izmišljotina ili loše znanosti dogodili su se tijekom pandemije Covid-19. Kao što se vidjelo s povučenim radovima Surgispherea, medicinski časopisi rutinski i nekritički objavljuju ove besmislice sve dok su zaključci u skladu s vladinim politikama. Ovaj skup lažnog znanja širen je na najvišim razinama, od strane NSC-a, FDA-e, CDC-a, NIH-a, WHO-a, Wellcome Trusta, AMA-e, medicinskih specijaliziranih odbora, državnih i lokalnih agencija za javno zdravstvo, multinacionalnih farmaceutskih tvrtki i drugih organizacija diljem svijeta koje su prekršile svoje odgovornosti prema javnosti ili su namjerno odlučile ne razumjeti lažnu znanost.
Američki Senat nedavno je, po treći put, glasao za ukidanje izvanrednog stanja zbog Covida-19, no predsjednik Biden izjavio je da će staviti veto na mjeru zbog "straha" od ponavljanja brojevi slučajevaMoje kolege i ja smo prije gotovo godinu dana tvrdili da je pandemijska kriza završena (Risch i sur., 2022.), no lažno oslanjanje na broj slučajeva kako bi se opravdalo suzbijanje ljudskih prava pod krinkom „hitne situacije“ nastavlja se nesmanjenom žestinom.
Masovna cenzura tradicionalnih medija i većeg dijela društvenih mreža blokirala je većinu javnih rasprava o ovoj lošoj i lažnoj znanosti. Cenzura je alat neobranjivog, budući da valjana znanost inherentno brani samu sebe. Sve dok javnost ne počne shvaćati razliku između uvjerljivosti i znanosti te koliki je bio napor uložen u masovnu proizvodnju znanstvenog „proizvoda“ koji izgleda kao znanost, ali nije, proces će se nastaviti, a vođe koje traže autoritarnu moć nastavit će se oslanjati na nju za lažno opravdanje.
Reference
Aleksandar, PE (2021. prosinca 20.). Više od 150 komparativnih studija i članaka o neučinkovitosti i štetnosti maskiInstitut Brownstone. https://brownstone.org/articles/more-than-150-comparative-studies-and-articles-on-mask-ineffectiveness-and-harms/
Aleksandar, PE (2022. lipnja 3.). CDC odbija objaviti rješenje za svoju studiju o maskamaInstitut Brownstone. https://brownstone.org/articles/cdc-refuses-to-post-the-fix-to-its-mask-study/
Anglemyer, A., Horvath, HT, Bero, L. (2014). Ishodi zdravstvene zaštite procijenjeni opservacijskim studijama u usporedbi s onima procijenjenim u randomiziranim ispitivanjima (Pregled). Cochrane baza podataka sustavnih pregleda, 4, članak MR000034. https://doi.org/10.1002/14651858.MR000034.pub2
Bae, J.-M. (2016). Prijedlog za procjenu kvalitete u sustavnim pregledima opservacijskih studija u nutricionističkoj epidemiologiji. Epidemiologija i zdravlje, 38, Članak e2016014. https://doi.org/10.4178/epih.e2016014
Berger, MA (2011). Dopustivost stručnog svjedočenja. U Nacionalnom istraživačkom vijeću, Odbor za razvoj trećeg izdanja Referentnog priručnika o znanstvenim dokazima, Referentni priručnik o znanstvenim dokazima, Treće izdanje (str. 11-36). National Academies Press. https://nap.nationalacademies.org/catalog/13163/reference-manual-on-scientific-evidence-third-edition
Burns, E. (2022. studenog 10.). Još jedan dan, još jedna strašna studija o maskama. Pogledajmo ispod haube najnovijeg nekvalitetnog znanstvenog istraživanja o maskama.Podslog. https://emilyburns.substack.com/p/another-day-another-terrible-mask
Centri za usluge Medicare i Medicaid. (lipanj 2022.). Pretraživanje otvorenih plaćanjaMinistarstvo zdravstva i socijalnih usluga SAD-a, Centri za usluge Medicare i Medicaid. https://openpaymentsdata.cms.gov/
Christensen, J. (2020. srpnja 16.). Hidroksiklorokin također ne pomaže pacijentima s Covidom-19 koji nisu hospitalizirani, otkriva nova studijaCNN Zdravlje. https://www.cnn.com/2020/07/16/health/hydroxychloroquine-doesnt-work-hospitalized-patients/
Collins, R., Bowman, L., Landray, M. i Peto, R. (2020). Magija randomizacije nasuprot mitu o dokazima iz stvarnog svijeta. New England Journal of Medicine, 382 (7), 674-678. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsb1901642
Dangor, G. (2021., 19. rujna). Bivši povjerenik FDA-a kaže da je CDC-ovo pravilo o socijalnom distanciranju od dva metra bilo 'proizvoljno'.Forbes. https://www.forbes.com/sites/graisondangor/2021/09/19/cdcs-six-foot-social-distancing-rule-was-arbitrary-says-former-fda-commissioner/
Deaton, A. i Cartwright, N. (2018). Razumijevanje i nerazumijevanje randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Društvene znanosti i medicina210, 2-21. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2017.12.005
Feynman, RP (1974). Znanost o kultu tereta. Inženjerstvo i znanost, 37 (7), 10-13. https://resolver.caltech.edu/CaltechES:37.7.CargoCult
Goldberger, J., Waring, CH i Willets, DG (1915). Prevencija pelagre: Test prehrane među zatvorenicima ustanova. Izvješća o javnom zdravstvu, 30 (43), 3117-3131. https://www.jstor.org/stable/4572932
Hartling, L., Milne, A., Hamm, MP, Vandermeer, B., Ansari, M., Tsertsvadze, A., Dryden, DM (2013). Testiranje Newcastle Ottawa skale pokazalo je nisku pouzdanost među pojedinačnim recenzentima. Časopis za kliničku epidemiologiju66, 982-993. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.03.003
Hill, AB (1965). Okoliš i bolest: povezanost ili uzročnost. Zbornik radova Kraljevskog medicinskog društva, 58 (5), 295-300. https://doi.org/10.1177/003591576505800503
Inglesby, TV, Nuzzo, JB, O'Toole, T., Henderson, DA (2006). Mjere za ublažavanje bolesti u kontroli pandemijske gripe. Biosigurnost i bioterorizam: Strategija, praksa i znanost bioobrane, 4 (4): 366-375. https://doi.org/10.1089/bsp.2006.4.366
Meunier, T. (2020. svibnja 1.). Potpune mjere karantene u zemljama Zapadne Europe nemaju vidljiv utjecaj na epidemiju COVID-19medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20078717
MSNBC. (2021. lipnja 9.). Fauci odgovara na napade republikanaca [Video]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=z-tfZr8Iv0s
Nacionalna medicinska knjižnica (svibanj 2021.). ClinicalTrials.gov. Povijest, politike i zakoniMinistarstvo zdravstva i socijalnih usluga SAD-a, Nacionalni institut za zdravlje, Nacionalna medicinska knjižnica. https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history
Park, JJH, Decloedt, EH, Rayner, CR, Cotton, M., Mills, EJ (2020). Klinička ispitivanja stadija bolesti kod COVID-19: komplicirana i često pogrešno interpretirana. Lancet Global Health, 8(10), e1249-e1250. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30365-X
Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, JL, Pérez Marc, G., Moreira, ED, Zerbini, C., Bailey, R., Swanson, KA, Roychoudhury, S., Koury, K., Li, P., Kalina, WV, Cooper, D., Frenck, RW, Jr., Hammitt, LL, …, Gruber, WC (2020). Sigurnost i učinkovitost BNT162b2 mRNA Covid-19 cjepiva. New England Journal of Medicine, 383 (27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
Rajasingham, R., Bangdiwala, AS, Nicol, MR, Skipper, CP, Pastick, KA, Axelrod, ML, Pullen, MF, Nascene, AA, Williams, DA, Engen, NW, Okafor, EC, Rini, BI, Mayer, IA, McDonald, EG, Lee, TC, Li P., MacKenzie, LJ, Balko, JM, Dunlop, SJ, …, Lofgren, SM (2021). Hidroksiklorokin kao preekspozicijska profilaksa za koronavirusnu bolest 2019 (COVID-19) kod zdravstvenih radnika: Randomizirano ispitivanje. Klinička Infectious Diseases, 72(11), e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571
Risch, HA (2020). Rano ambulantno liječenje simptomatskih, visokorizičnih pacijenata s COVID-19 koje treba odmah pojačati kao ključ pandemijske krize. American Journal of Epidemiology, 189 (11), 1218-1226. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093
Risch, HA (2021. lipnja 17.). Hidroksiklorokin u ranom liječenju visokorizičnih ambulantnih pacijenata s COVID-19: Dokazi o učinkovitosti i sigurnosti. EarlyCovidCare.org, https://earlycovidcare.org/wp-content/uploads/2021/09/Evidence-Brief-Risch-v6.pdf
Risch, H., Bhattacharya, J., Alexander, PE (2022. siječnja 23.). Izvanredno stanje mora biti okončano, odmahInstitut Brownstone. https://brownstone.org/articles/the-emergency-must-be-ended-now/
Sackett, DL, Rosenberg, WMC, Gray, JAM, Haynes, RB i Richardson, WS (1996). Medicina utemeljena na dokazima: što jest, a što nije. BMJ, 312, članak 71. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71
Skipper, CP, Pastick, KA, Engen, NW, Bangdiwala, AS, Abassi, M., Lofgren, SM, Williams, DA, Okafor, EC, Pullen, MF, Nicol, MR, Nascene, AA, Hullsiek, KH, Cheng, MP, Luke, D., Lother, SA, MacKenzie, LJ, Drobot, G., Kelly, LE, Schwartz, IS, …, Boulware, DR (2020). Hidroksiklorokin kod nehospitaliziranih odraslih osoba s ranim COVID-19: Randomizirano ispitivanje. Annals of Internal Medicine, 173 (8), 623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207
Tenforde, MW, Patel, MM, Gaglani, M., Ginde, AA, Douin, DJ, Talbot, HK, Casey, JD, Mohr, NM, Zepeski, A., McNeal, T., Ghamande, S., Gibbs, KW, Files, DC, Hager, DN, Shehu, A., Prekker, ME, Erickson, HL, Gong, MN, Mohamed, A., …, Self, WH (2022). Tjedno izvješće o morbiditetu i mortalitetu, 71(4), 118-124. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7104a2.htm
Tigas, M., Jones, RG, Ornstein, C. i Groeger, L. (2019., 17. listopada). Dolari za liječnike. Kako su dolari iz industrije došli do vaših liječnika. ProPublica. https://projects.propublica.org/docdollars/
Wacholder, S. (1986). Binomna regresija u GLIM-u: procjena omjera rizika i razlika rizika. American Journal of Epidemiology, 123 (1), 174-184. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114212
Whelan, R. (2020. kolovoza 3.). 2020-08-03 – CNN COVID s intervjuom Harveyja Rischa, epidemiologa s Yalea [Video]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=gGO6Ke81bUQ
Worldometer. (2022. studenog 15.). Ukupan broj slučajeva koronavirusa u Australiji. Svjetomjer. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/australia/
-
Harvey Risch, viši znanstvenik na Institutu Brownstone, liječnik je i profesor emeritus epidemiologije na Školi javnog zdravstva Yale i Medicinskom fakultetu Yale. Njegovi glavni istraživački interesi su etiologija raka, prevencija i rana dijagnoza te epidemiološke metode.
Pogledaj sve postove
