DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
U trenutku odobrenja FDA-e za bilo koje cjepivo, nemoguće je znati uzrokuje li ono rijetke, neočekivane ozbiljne nuspojave. Više od godinu dana nakon odobrenja cjepiva protiv Covida, trebali bismo imati te informacije, ali ih nemamo. Ovo je ozbiljan problem.
Ako su cjepiva uglavnom sigurna, ljudi to moraju znati kako bi se mogli cijepiti bez oklijevanja. Ako postoje ozbiljni sigurnosni problemi, ljudi to moraju znati kako bi mogli pravilno odvagnuti rizike i koristi, koji variraju ovisno o dobi. Ovaj neuspjeh prisilio je ljude da donose odluke na temelju anegdotskih dokaza. Također je doveo do manjeg povjerenja u CDC i FDA. Nažalost, ovo nepovjerenje proteže se izvan cjepiva protiv Covida i na druga cjepiva.
Tijekom posljednja dva desetljeća blisko sam surađivao s CDC-om i FDA-om kako bih pomogao u dizajniranju sustava koji se koriste za praćenje sigurnosti cjepiva nakon odobrenja FDA-e. Tijekom pandemije, FDA i CDC nisu optimalno koristili sustave, a novinari i javnost ih slabo razumiju.
Ovaj esej opisuje sustave nadzora sigurnosti cjepiva, što oni mogu, a što ne mogu postići, kako su korišteni za procjenu dvaju mRNA cjepiva protiv Covida (Pfizer i Moderna) i kako oni mogu odgovoriti na važna pitanja o sigurnosti cjepiva na koja su nam hitno potrebni odgovori.
Klinička ispitivanja prije odobrenja
Kada FDA odobri lijek ili cjepivo, znamo njegovu učinkovitost iz randomiziranih kliničkih ispitivanja, ali naše znanje o njegovoj sigurnosti i potencijalnim nuspojavama je ograničeno. To je neizbježno. Za mjerenje učinkovitosti - djeluje li cjepivo u sprječavanju neželjenih ishoda poput infekcije ili hospitalizacije - često je dovoljno procijeniti proizvod na nekoliko tisuća ljudi.
Međutim, ta veličina uzorka nije dovoljna da bi se utvrdilo uzrokuje li cjepivo rijetke, ali ozbiljne nuspojave. Pfizer je procijenio svoje cjepivo na 18,860 10,000 ljudi. Ako se nuspojava pojavi samo kod jedne od XNUMX XNUMX ljudi, a u kliničkom ispitivanju vidimo jednu ili dvije takve nuspojave, to nije dovoljno da se utvrdi je li cjepivo uzrokovalo reakciju ili se dogodila isključivo slučajno.
Također, ako randomizirano ispitivanje ne uključuje dovoljno ljudi iz važnih demografskih skupina, možemo malo reći o njegovoj sigurnosti u toj skupini. Pfizerovo ispitivanje nije uključivalo mnogo ljudi mlađih od 30 godina, starijih od 80 godina ili trudnica, tako da samo iz ispitivanja ne možemo znati mnogo o nuspojavama za te skupine.
Proizvođač lijekova aktivno prikuplja informacije o štetan događaji tijekom ispitivanja, a ispitivanja pružaju najbolje i najpouzdanije informacije o zajednički nuspojave cjepiva koje se javljaju unutar nekoliko mjeseci nakon cijepljenja.
Kod mRNA cjepiva, bol na mjestu injekcije, vrućica, zimica, bol u mišićima i zglobovima, umor i glavobolja javljali su se češće među cijepljenima nego u placebo skupini. Zbog randomizacije možemo zaključiti da je cjepivo protiv Covida uzrokovalo te reakcije. Ove blage nuspojave bile su očekivane, jer ih većina cjepiva uzrokuje, iako su češće nego kod većine drugih cjepiva.
Praćenje sigurnosti cjepiva nakon odobrenja
Budući da su klinička ispitivanja premalena da bi nam se moglo reći uzrokuje li cjepivo rijetke, ali ozbiljne nuspojave, potrebno je provesti postmarketinški sigurnosni nadzor nakon što je FDA već odobrila proizvod. U Sjedinjenim Državama, tri najvažnija sustava postmarketinškog sigurnosnog nadzora cjepiva su Sustav izvještavanja o neželjenim događajima cjepiva (VAERS), Podaci o sigurnosti cjepiva (VSD) i Sustav učinkovitosti i sigurnosti bioloških lijekova (BEST). Postoje i drugi sustavi za procjenu sigurnosti cjepiva u drugim zemljama. U Sjedinjenim Državama također imamo CDC-ove Provjera zdravlja nakon cijepljenja (vSafe) i Projekt procjene sigurnosti kliničke imunizacije (CISA), ali nemaju istu sposobnost procjene uzročnosti kao VSD ili BEST.
Sustav izvješćivanja o štetnim događajima cjepiva (VAERS)
VAERS, kojim zajednički upravljaju CDC i FDA, pasivni je sustav prijavljivanja u kojem svatko može prijaviti vjerojatan ili sumnjiv štetan učinak cjepiva CDC-u/FDA-i, uključujući liječnike, medicinske sestre, pacijente, obitelji i prijatelje. Proizvođači cjepiva moraju proslijediti izvješća koja prime u VAERS sustav. Većina zemalja ima slične sustave ne samo za cjepiva već i za farmaceutske lijekove.
VAERS i drugi pasivni sustavi prijavljivanja imaju snage i slabosti, ali više ovih potonjih. Snaga je u tome što je univerzalan tako da se nuspojava može prijaviti bez obzira gdje ili kada se dogodi. Dvije glavne slabosti su nedovoljno i prekomjerno prijavljivanje. Prekomjerno prijavljivanje proizlazi iz činjenice da cjepivo nije nužno uzrok svih nuspojava koje se javljaju ubrzo nakon cijepljenja. To jest, mnoga VAERS izvješća su slučajni događaji koji nisu povezani s cjepivom.
Sam po sebi, broj prijavljenih događaja nakon cijepljenja (moždani udari, napadaji, srčani udari, smrti itd.) stoga je ograničene upotrebe jer su se ti događaji mogli dogoditi čak i bez cjepiva. Ključno je postoji li više događaja nego što bi se slučajno očekivalo da ih cjepivo nije uzrokovalo. Kako bismo točno utvrdili je li cjepivo odgovorno za te događaje, moramo točno znati koliko je ljudi cijepljeno i moramo dobiti sve njihove zdravstvene događaje, kao i zdravstvene događaje od necijepljene usporedne skupine. Ništa od toga nije dostupno u VAERS-u.
Sofisticirane epidemiološke metode, poput „proporcionalnih omjera izvještavanja“ i „gama-Poissonovog smanjenja“ mogu pomoći u prevladavanju nekih, ali ne svih, ovih problema. Objavljivanjem sirovih VAERS podataka bez ikakvih popratnih analiza, CDC i FDA stvorili su više zbrke nego jasnoće iz tih podataka.
VAERS sustav ima dvije glavne namjene. Jedna je pronalaženje nuspojava koje se javljaju unutar nekoliko sati nakon cijepljenja. To je funkcioniralo za cjepivo protiv Covida - jer je VAERS brzo otkrio mali rizik anafilaksije odmah nakon primanja cjepiva protiv Covida, otprilike jedna na 100,000 XNUMX doza. Anafilaksa je potencijalno po život opasna alergijska reakcija koju liječnici i medicinske sestre mogu lako liječiti adrenalinom.
Krajem 2020., kada je započela kampanja cijepljenja protiv Covida, neki su dužnosnici javnog zdravstva predložili mjesta za cijepljenje kroz koja se ljudi cijepe iz automobila, gdje bi ljudi spuštali prozore automobila, primali cjepivo i zatim se odvezli. No, ako se ipak dogodi anafilaksa, bolje je imati medicinsku sestru u blizini koja će im dati adrenalin nego voziti prometnom autocestom. Nalaz anafilaksije u VAERS-u stavio je... kraj prema planovima naručivanja iz automobila. Umjesto toga, pacijenti se cijepe u zdravstvenim ustanovama i mole se da ostanu barem 15 minuta nakon cijepljenja.
U njihovu objavljeni članak Što se tiče podataka o cjepivu protiv Covida od strane VAERS-a, CDC pruža neobrađene podatke o prijavljenim nuspojavama i podatke podijeljene s procijenjenim brojem primijenjenih doza cjepiva. Ključno je da nema informacija o tome javljaju li se nuspojave češće nego što bi se očekivalo slučajno, što je potrebno kako bi se utvrdilo jesu li ih cjepiva možda uzrokovala. To nije krivnja visokokompetentnih znanstvenika CDC-a koji provode analize. To je inherentna slabost podataka VAERS-a.
Autori članka CDC-a napisali su da "većina prijavljenih nuspojava bila je blaga i kratkog trajanja.”
U nastojanju da uvjere javnost u vezi s cjepivima, mediji su to iskoristili kao kratku izjavu, ali nažalost, besmislena je. Pacijente zanima vjerojatnost ozbiljne nuspojave po dozi cijepljenja; omjer uočenih blagih i ozbiljnih događaja je nebitan. Cjepivo s jednom blagom i jednom ozbiljnom nuspojavom na milijun doza ima 'zastrašujući' omjer 1:1. Ali puno je bolje od cjepiva s pedeset blagih i jednom ozbiljnom nuspojavom na 1 primijenjenih doza, iako potonje ima 'uvjerljiviji' omjer 100:50.
Druga značajna korisnost VAERS podataka je generiranje popisa potencijalnih nuspojava koje istraživači mogu dalje istražiti pomoću VSD i BEST sustava. Na primjer, nakon analize VAERS podataka, autori CDC-a upravo spomenutog članak zaključili su da je potrebno dodatno istražiti smrtne slučajeve od srčanih bolesti kako bi se vidjelo povećavaju li cjepiva protiv Covida njihovu učestalost. Na temelju ranih podataka VAERS-a, istraživači su također identificirali druge potencijalno ozbiljne nuspojave koje su zahtijevale daljnja istraživanja, uključujući koagulopatiju (nemogućnost zgrušavanja krvi), moždane udare, miokarditis (upalu srca), akutni infarkt miokarda (srčani udar), Bellovu paralizu (paralizu mišića lica) i Guillain-Barréov sindrom (rijetku bolest imunološkog sustava).
Vaccine Safety Datalink (VSD)
Link podataka o sigurnosti cjepiva rezultat je suradnje između CDC-a i nekoliko integriranih zdravstvenih sustava, od kojih svaki stavlja na raspolaganje elektroničke medicinske kartone pacijenata za analizu podataka. U VSD-u, izložena kohorta cijepljenih osoba definirana je neovisno o bilo kakvim naknadnim zdravstvenim događajima. Svi posjeti zdravstvenoj skrbi dostupni su bez obzira na status cijepljenja, što znači da VSD ne pati od istih pristranosti u izvještavanju kao VAERS.
Istraživači zatim mogu usporediti uočene brojeve štetnih događaja s onima koji bi se slučajno očekivali u nedostatku cijepljenja. Istraživači procjenjuju potonje koristeći (i) povijesne brojeve u istoj populaciji, (ii) istodobne kontrole sličnih necijepljenih osoba ili (iii) samokontrole (uspoređujući različita vremenska razdoblja od istih cijepljenih osoba). Posjedovanje kontrolne kohorte ili vremenskog razdoblja od ključne je važnosti za utvrđivanje jesu li zdravstveni događaji uočeni u cijepljenoj kohorti uzrokovani cjepivom ili nisu povezani s njim.
Na primjer, u mom vlastitom radu s VSD-om, saznali smo da cjepivo protiv ospica, zaušnjaka, rubeole i varičele (MMRV) uzrokuje febrilne napadaje kod jednogodišnje djece. U VSD podacima, bilo je mnogo više napadaja 7. do 10. dana nakon cijepljenja u usporedbi s 1. do 6. danom ili 11. do 42. danom nakon cijepljenja. Da napadaji nisu povezani s cjepivom, očekivali bismo približno isti broj napadaja svaki dan nakon cijepljenja. Zbog toga pedijatri više ne daju MMRV cjepivo jednogodišnjoj djeci.
Cjepivo MMRV još se uvijek koristi za docjepljivanje djece u dobi od 4 do 6 godina, za koju ne postoji takav dodatni rizik. Mala djeca umjesto toga dobivaju dvije odvojene doze za MMR i varičelu.
MMRV je snažan primjer potencijala VSD sustava, koji je brzo otkrio ovaj sigurnosni problem ubrzo nakon lansiranja cjepiva. Nalaz je razočarao Merck, proizvođača cjepiva, i druge koji su promovirali novo cjepivo. Bio je to, blago rečeno, žustar konferencijski poziv kada smo predstavili ove rezultate Mercku, ali raspored cijepljenja djece je izmijenjen zbog VSD-ovih nalaza.
VSD je osigurao konačan dokaz da cjepiva protiv Covida mRNA uzrokuju miokarditis. Kada su sve dobne skupine kombinirane, nije bilo dokaza o povećanom riziku od miokarditisa, ali je postojala jaka i jasna povezanost za mlade odrasle osobe, pri čemu su mladi muškarci imali najveći rizik. VSD je također potvrđen nalaz VAERS-a u vezi s anafilaksijom. Rane analize podataka VSD-a nisu pronašle nikakve druge probleme s mRNA cjepivima kada su sve dobne skupine kombinirane. Niti Pronalaženje VSD-a povećani rizik od smrti koje nisu povezane s Covidom nakon bilo kojeg od tri cjepiva protiv Covida.
Sustav učinkovitosti i sigurnosti bioloških lijekova (BEST)
Koristeći podatke o zahtjevima za zdravstveno osiguranje, FDA je izgradila sličan sustav VSD-u. Pokrenut je neposredno prije pandemije, tako da nema toliko dugo iskustvo kao VSD. No, populacija koju analizira je veća, a putem programa Medicare, FDA ima bolje podatke o starijim Amerikancima nego VSD.
Na sličan način kao i VSD, FDA može pratiti svaki zdravstveni događaj, uključujući dijagnoze, hospitalizacije i postupke, te pratiti cijepljene i kontrolne kohorte tijekom vremena. U srpnju 2021. Izvijestila je FDA da je za one starije od 65 godina koji su primali Pfizerovo cjepivo, BEST sustav 'signalizirao' četiri potencijalne nuspojave: plućnu emboliju, akutni infarkt miokarda, imunu trombocitopeniju i diseminiranu intravaskularnu koagulaciju. FDA nije pružila nikakve podatke u svojoj objavi, a koliko ja znam, nisu objavili nikakve naknadne analize. Pružili su podatke o miokarditis.
Zabrinutost u pogledu sigurnosti cjepiva
Sigurnost cjepiva uvijek se mora procijeniti u odnosu na rizik od bolesti i učinkovitost cjepiva. Starije odrasle osobe imaju visok rizik od smrtnosti od Covida, pa osim ako već nisu prirodni imunitet od prethodne Covid infekcije, korist od cijepljenja nadmašuje mali rizik od poznatih i potencijalno nepoznatih nuspojava. Smrtnost od Covida je izuzetno nizak za djecu i mlade odrasle, pa je za njih nejasno nadmašuje li ograničena korist cijepljenja još uvijek nepoznati sigurnosni profil cjepiva.
Znamo da postoji mali rizik od miokarditisa, ali još ne znamo dovoljno o drugim potencijalnim srčanim problemima, niti o dugoročnim posljedicama miokarditisa izazvanog cijepljenjem. Nedavno CDC studija pokazao je manji rizik od miokarditisa nakon cijepljenja nego nakon Covid infekcije, ali to nije relevantna usporedba. Budući da će većina cijepljenih osoba na kraju dobiti Covid unatoč cijepljenju, ispravna usporedba je rizik od miokarditisa nakon Covid infekcije u odnosu na kombinirani rizik od miokarditisa nakon cijepljenja i nakon njihove naknadne Covid infekcije nakon cijepljenja.
Prirodno je da javnost ima pitanja i zabrinutosti oko nuspojava cjepiva i još više s obzirom na to da mnoge vlade, korporacije i škole propisuju cijepljenje. U Sjedinjenim Državama javne rasprave o sigurnosti cjepiva prvenstveno su se usredotočile na proizvođače farmaceutskih cjepiva, podatke VAERS-a i anegdotska izvješća. Farmaceutske tvrtke nemaju podatke potrebne za pravilan odgovor na pitanja o sigurnosti cjepiva, a sve informacije o nuspojavama koje im se prijave moraju se proslijediti VAERS-u.
Dok ih je bilo herojski napori za analizu i interpretaciju javno dostupnih VAERS podataka, to nije mjesto gdje će se pronaći konačni odgovori jer VAERS ne može utvrditi uzročnost na način na koji to mogu VSD i BEST sustavi.
Izgradili smo sustave za nadzor sigurnosti cjepiva kako bismo brzo pronašli sve nuspojave uzrokovane cjepivima kada postoje i uvjerili javnost u njihovu sigurnost kada su sigurna. To se samo djelomično dogodilo s cjepivima protiv Covida. I VSD i BEST imaju izvrsne epidemiologe u osoblju. VSD je uspio otkriti i kvantificirati povećani rizik od miokarditisa nakon cijepljenja protiv Covida te pokazati kako se taj rizik razlikuje ovisno o dobi i spolu.
Za mRNA cjepiva, veliko pitanje na koje treba hitno odgovoriti jest uzrokuju li povećani rizik od srčanog udara i/ili drugih ozbiljnih srčanih problema. Postoje mnoga anegdotska izvješća, posebno među mladi muški sportaši, i mnoga VAERS izvješća.
U srpnju 2021. FDA izvijestio na potencijalnom signalu iz BEST sustava u vrijeme kada VSD još nije signalizirao ovaj ishod. Jedini način da se sazna jesu li to nuspojave uzrokovane cjepivom ili ne jest da se manje usredotočimo na izvješća VAERS-a, a umjesto toga ispitamo podatke VSD-a i BEST-a. CDC i FDA imaju datum, sustavi i znanje za odgovor na nedoumice. Zašto nisu?
Službenici javnog zdravstva suočavaju se s iskušenjem da površno odbace anegdotske priče o ozljedama uzrokovanim cjepivima i ljude zabrinute zbog javno dostupnih izvješća VAERS-a, ali u javnom zdravstvu to ne možemo učiniti. Moramo ozbiljno shvatiti zabrinutost ljudi.
Kakva god bila istina, moramo uvjerljivo utvrditi postoji li problem ili ne i te dokaze objaviti. Umjesto da CDC i FDA hrane javnost inferiornim VAERS podacima koji ne mogu odgovoriti na pitanje, Amerikanci zaslužuju da im se predstave čvrsti dokazi iz superiornijih VSD i BEST sustava.
-
Martin Kulldorff je epidemiolog i biostatističar. Profesor je medicine na Sveučilištu Harvard (na dopustu) i član Akademije znanosti i slobode. Njegova istraživanja usmjerena su na izbijanje zaraznih bolesti i praćenje sigurnosti cjepiva i lijekova, za što je razvio besplatni softver SaTScan, TreeScan i RSequential. Koautor je Velike Barringtonove deklaracije.
Pogledaj sve postove
