DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
Dotaknut ću se vrlo kontroverzne teme, one koja je postala treća tračnica među biolozima koji se bave rakom i širom medicinskom zajednicom: moguće veze između cijepljenja protiv Covida-19 i raka. Budući da je misija mog laboratorija usmjerena na prevenciju raka, ne mogu mirne savjesti ignorirati slona u sobi.
Kao što smo moj kolega, međunarodno priznati biolog za rak dr. Wafik El-Deiry, i ja artikulirali na rujanskom sastanku ACIP-a o cjepivima protiv Covida, gotovo 50 publikacija izvijestilo je o vremenskoj povezanosti između cijepljenja mRNA protiv Covida-19 i pojave raka. Epidemiološke studije (jedna iz Italije i jedna iz Južne Koreje) također su opisale povećanu incidenciju raka među osobama cijepljenim protiv Covida u usporedbi s necijepljenim skupinama (iako s upozorenjima). Ovih izvješća sve je više i vrijeme je da priznamo da se možda događa nešto značajno, umjesto da ih odmah odbacimo; čini se da je ovaj potonji odgovor dominantna reakcija u akademskoj zajednici, medijima i od strane naših regulatornih agencija.
Moj je cilj ovdje razotkriti znanost i ocrtati vjerojatne biološke mehanizme između povezanosti cijepljenja protiv Covida i raka koji zahtijevaju daljnja i hitna istraživanja. Svrha nije iznošenje tvrdnji ni u jednom smjeru, već definiranje problema kojim se treba pozabaviti u nadi da će se otvorena znanstvena rasprava, a što je još važnije, i financiranje istraživanja usmjeriti prema ovom hitnom i rastućem području zabrinutosti. Trenutna klima onemogućila je znanstvenicima proučavanje ovoga bez straha od osobnih ili profesionalnih posljedica.
Što znamo i ne znamo
Trenutno nema objavljenih studija koje pokazuju izravan uzročni mehanizam kojim mRNA cjepiva induciraju rak. Međutim, to ne znači da takva uzročna veza ne postoji. Zapravo, postoje barem tri biološki vjerojatna mehanizma koja, po mom mišljenju, zaslužuju rigorozno proučavanje i procjenu s obzirom na njihove poznate veze s uzrokovanjem raka. Već sam pisao o tim mehanizmima u drugim kontekstima, ali ovdje ću objasniti kako se oni mogu primijeniti na mRNA cjepiva protiv Covida-19.
Transformacija normalne stanice u stanicu raka uključuje poremećaj višestrukih zaštitnih mehanizama koji kontroliraju rast stanica, preživljavanje i popravak DNK. Cjepiva protiv Covida mRNA djeluju tako što upućuju stanice tijela da proizvode šiljasti protein SARS-CoV-2 tijekom duljih vremenskih razdoblja (od dana do tjedana, mjeseci, pa čak i godina). Ovaj strani šiljasti protein zatim izaziva imunološki odgovor.
Laboratorijske studije su pokazale da spike protein, bez obzira na to je li proizveden infekcijom ili cijepljenjem, ima biološke aktivnosti. Interagira sa staničnim putovima koji reguliraju stanični ciklus, funkcije supresora tumora te putove i mehanizme popravka oštećenja DNK. Stoga bi teoretski takve interakcije spike proteina s tim putovima mogle doprinijeti staničnoj transformaciji - iako bi se isto moglo reći i za samu infekciju Covidom-19. Razlika, međutim, leži u trajanju spike proteina proizvedenog nakon cijepljenja u usporedbi s prirodnom infekcijom. To također postavlja važno pitanje o tome jesu li višestruke Covid infekcije biološki ekvivalentne umjetnom spike proteinu koji proizvodi cjepivo.
Budući da spike protein koji proizvodi mRNA može perzistirati samo nekoliko dana, tjedana, mjeseci, pa čak i godina nakon cijepljenja, važno je prepoznati korelira li incidencija raka s ekspresijom (ili perzistencijom) spike proteina u tijelu, ali i je li prisutan u tumorima. Nedavna studija slučaja pokazala je dokaze da se spike protein može pronaći eksprimiran u metastatskom raku dojke. Stoga je, razmišljajući o odnosu između cijepljenja protiv Covida i raka, vrlo važno razmotriti kroničnu izloženost agensu s biološkom aktivnošću koji remeti stanični ciklus i putove odgovora na oštećenje DNK. Potpuno odbacivanje ove mogućnosti čini se nemarnim. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se o bilo čemu od ovoga donijeli čvrsti zaključci, a u nedostatku takvih podataka znači da se ovaj mehanizam ne može u potpunosti odbaciti.
Mehanizam 2: Genomska integracija i disregulirana ekspresija gena zbog rezidualnih kontaminanata DNA
Proizvođači, FDA, kao i drugi, uključujući laboratorij NIH-a, sada priznaju da su rezidualne nečistoće DNA prisutne u mRNA cjepivima.
Iako mnogi tvrde da su količine prisutne u pripravcima cjepiva premale da bi predstavljale štetu, činjenice ostaju: (1) ti fragmenti postoje, (2) isporučuju se u lipidnoj nanočestici koja učinkovito omogućuje DNK ulazak u stanice i jezgru i (3) veličina tih fragmenata može se lako integrirati u genom - posebno kada se stanice dijele i prolaze kroz prirodni popravak DNK. Budući da nisu provedene studije koje bi pokazale da količina tih nečistoća nije dovoljna za transfekciju stanica i da se ne integriraju, trenutno je potpuna spekulacija da se to ne može i ne događa. Drugim riječima, još nijedna studija nije pokazala da su te nečistoće premale da bi ušle u stanice ili se integrirale u DNK.
Kod Pfizerovog cjepiva, podskup nečistoća sadrži DNA sekvence koje su virusni regulatorni elementi, koji po definiciji utječu na ekspresiju gena. Osim toga, novi nalazi sugeriraju da Pfizerovo cjepivo također sadrži DNA koja je metilirana, što može stimulirati put u stanicama nazvan cGAS-STING. Stoga, barem u slučaju Pfizerovog cjepiva, ove DNA nečistoće ne samo da se ne mogu integrirati, već mogu imati i dalekosežne učinke.
Događaji integracije DNA u pogrešnom genomskom kontekstu mogli bi, u principu, disregulirati ekspresiju gena i doprinijeti staničnoj transformaciji, posebno ako se kombiniraju s produljenom aktivacijom cGAS-STING puta i regulacijom gena promotora SV40.
Temelj molekularne biologije je sposobnost korištenja lipidnih nanočestica za uvođenje DNK u stanice. Neosporni nusprodukt toga je da će se određeni dio DNK integrirati. A kada se integrira, ima sposobnost mijenjanja ekspresije gena i poremećaja funkcije gena. Pretpostavka da se to ne može dogoditi s nečistoćama DNK u mRNA cjepivima je zavaravajuća. Jednostavno ne znamo sudbinu nečistoća DNK u mRNA cjepivima kada dođu u kontakt sa stanicama (bilo in vitro ili in vivo). Nema podataka koji bi tvrdili da se to ne može dogoditi i da se ne događa nakon cijepljenja.
Gotovo svi molekularni biolozi složili bi se da je isporuka DNA u lipidnim nanočesticama u stanice transfekcija DNA - čista i jednostavna. Dakle, ovaj mehanizam (i učinci integracije SV40 promotorske sekvence, kao i transficirane metilirane DNA) teoretski omogućuje da DNA kontaminanti pokrenu ili potaknu staničnu transformaciju u pravom kontekstu. Otvoreno pitanje je koliko se često to događa i događa li se uopće. Do danas je odgovor na to nepoznat, a kao što je gore spomenuto, nitko ne proučava događa li se to i kojom učestalošću. Stoga u ovom trenutku ne možemo izvući nikakve zaključke ni u prilog ni protiv ovih mehanizama.
Mehanizam 3: Imunološka disregulacija: Najvjerojatnija veza
Najvjerojatniji mehanizam koji povezuje cijepljenje s rakom, posebno s obzirom na vremenske asocijacije, uključuje imunološki sustav. Nekoliko recenziranih studija dokumentiralo je imunološke promjene nakon ponovljenog cijepljenja mRNA, uključujući povećane upalne citokine, iscrpljenost T-stanica, povišenu proizvodnju IgG4 antitijela i prolaznu imunosupresiju.
Imunološki sustav služi kao ključni čuvar protiv raka, identificirajući i eliminirajući transformirane stanice prije nego što mogu napredovati. Također može djelovati kao snažan kancerogen i pokretač raka u obliku upale, posebno kada je kronična. Stoga, ako je imunološki sustav privremeno oštećen ili disreguliran ili pretjerano reaktivan, kombinacija neuspjelog imunološkog nadzora i kronične upale ne samo da bi mogla omogućiti širenje postojećih abnormalnih stanica, već bi ih zapravo mogla potaknuti prema potpunoj neoplastičnoj transformaciji. To bi moglo dovesti do poticanja, pa čak i ubrzanja tumorogeneze, što se lako može uočiti unutar opisanih vremenskih prozora.
Vrijeme i razvoj raka
Većini solidnih tumora potrebne su godine da se razviju. Stoga je malo vjerojatno da će svaki rak koji se pojavi unutar 6-12 mjeseci od cijepljenja (osim određenih limfoma, koji mogu napredovati od početne maligne transformacije unutar nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci) biti posljedica pokretanje događaji uzrokovani mRNA cjepivom putem mehanizama 1 ili 2.
Međutim, čak i ako cjepivo protiv Covida-19 mRNA nije inicijalni faktor, ostaju vjerojatni scenariji u kojima bi se mogle pojaviti već postojeće premaligne ili okultne stanice raka (već genetski nestabilne i spremne za potpunu neoplastičnu transformaciju). ubrzan nenamjernim učincima šiljastog proteina ili rijetkim događajima integracije DNK. Štoviše, svaki uspavani ili mikroskopski rak koji je pod kontrolom imunološki nadzor mogao bi se, u principu, osloboditi ili promovirati imunološkom disregulacijom (mehanizam 3).
Uzorci koje treba pratiti
Nekoliko je studija dokumentiralo mjerljive promjene u imunološkoj funkciji nakon ponovljenog cijepljenja mRNA, uključujući upalu, autoimunost i oblik stečene funkcionalne imunodeficijencije. Ove su promjene dokumentirane i kod dugotrajnog Covida, stoga će biti važno analizirati trendove i obrasce podataka između cijepljenih i necijepljenih, a također i između dugotrajno cijepljenih i dugotrajno necijepljenih protiv Covida.
Budući da imunodeficijenciju često prati kronična upala, oboje ima izravne implikacije na nadzor tumora i permisivnost tumora. Stoga postoje signali koje bi se moglo očekivati na temelju predvidljivih obrazaca raka uočenih kod drugih oblika stečene imunodeficijencije (npr. primatelji HIV-a ili transplantiranih organa). Mehanizmi koji pokreću ove vrste raka dobro su utvrđeni i široko prepoznati među biolozima koji se bave rakom.
Limfoidni karcinomi
Prvo i najneposrednije opažanje bio bi porast limfoidnih malignih bolesti, posebno ne-Hodgkinovih limfoma (NHL), T-staničnih limfoma i agresivnih B-staničnih limfoma poput Burkittovog ili difuznog velikostaničnog limfoma (DLBCL))Ovi karcinomi su usko povezani s mehanizmima imunološke kontrole i s EBV onkogenezom. U uvjetima imunološkog stresa ili iscrpljenosti, B stanice s latentnom EBV infekcijom mogu izmaknuti kontroli, proći klonsku ekspanziju i steći dodatne genomske promjene potrebne za potpunu transformaciju.
Kod imunokompromitiranih pacijenata takvi se limfomi često pojavljuju unutar nekoliko mjeseci nakon imunološke disfunkcije. Stoga bi slična vremenska dinamika nakon ponovljenog cijepljenja mRNA ili bilo kakvog trajnog imunološkog poremećaja zahtijevala pomno epidemiološko praćenje.
Značajno je da je u objavljenim izvješćima o slučajevima uočena nesrazmjerna zastupljenost limfoma nakon cijepljenja, uključujući i novonastale slučajeve i brze recidive nakon remisije. Ostaje nepoznato predstavljaju li ova zapažanja slučajnost, pristranost u izvještavanju ili stvarni poremećaj imunološkog sustava. Međutim, sam obrazac je biološki konzistentan s onim što bismo očekivali ako imunološki nadzor zakaže.
Virusni karcinomi
Sljedeća kategorija karcinoma za koju se očekuje porast uključivala bi one virusne etiologije, budući da je njihova pojava često posljedica neuspjelog imunološkog nadzora. To uključuje Kaposijev sarkom, Merkelov stanični karcinom, karcinom vrata maternice i orofaringeusa (uzrokovane HPV-om) te hepatocelularni karcinom (HBV/HCV). Takvi tumori obično nastaju u kontekstu imunosupresije, kronične upale ili oboje.
Porast ovih vrsta raka, posebno među osobama bez klasične imunosupresije, mogao bi ukazivati na poremećaj u imunoeditiranju gdje se gubi ravnoteža domaćina i virusa. Prekid imunološke kontrole latentne HPV infekcije mogao bi ubrzati onkogenu progresiju unutar cerviksa ili orofarinksa. Slično tome, smanjena aktivnost citotoksičnih T-stanica mogla bi omogućiti manifestaciju subkliničkih Merkelovih staničnih ili Kaposijevih lezija.
Leukemije i mijelodisplastični sindromi
Nekoliko studija vremenske asocijacije izvijestilo je o slučajevima akutnih leukemija i mijelodisplastičnih sindroma (MDS) nakon cijepljenja. Ove maligne bolesti vrlo su osjetljive na upalna i imunomodulatorna okruženja, ali i na izloženost okolišu koja utječe na integritet DNK. Stoga je vjerojatno da bi porast trajne imunološke aktivacije nakon čega slijedi supresija mogao ubrzati širenje preleukemijskih klonova koji su već prisutni u starijoj koštanoj srži. Također je vjerojatno da bi se nečistoće DNK prisutne u mRNA cjepivima mogle preferencijalno integrirati u hematopoetske prekursorske stanice, koje su posebno osjetljive na genotoksični stres. Integracija unutar ranjivih genomskih regija tih stanica mogla bi, teoretski, pokrenuti leukemijsku transformaciju.
Iako takva klonska dinamika može biti suptilna na razini populacije, mogla bi postati uočljiva kroz longitudinalne studije, posebno ako se stratificira prema dobi, povijesti cijepljenja i markerima imunološke aktivacije.
Agresivni ili neobični solidni tumori
Konačno, moglo bi se očekivati pojava rijetkih ili neuobičajeno agresivnih solidnih tumora u vremenskoj blizini cijepljenja mRNA. To bi moglo uključivati visokomaligne gliome, karcinome gušterače, brzo proliferirajuće sarkome, rak dojke i druge solidne tumore.
Na razini populacije, povezanost između raka i cijepljenja vjerojatno bi se pojavila kao nesrazmjeran porast hematoloških karcinoma (limfomi, leukemije) i karcinoma povezanih s virusima u odnosu na početne trendove. Također bi se moglo očekivati povećanje broja karcinoma s ranijim početkom ili skupina brzo napredujućih ili karcinoma otpornih na liječenje u kratkim intervalima nakon cijepljenja ako bi krivac bila kronična upala ili iscrpljenost T-stanica. Mirujući, okultni, in situ karcinomi ili mikrometastaze mogu postati aktivniji ako je imunološki nadzor oslabljen ili ako upalni citokini promijene stromalno mikrookruženje. To se lako može manifestirati tijekom 12-36 mjeseci nakon cijepljenja.
Iako nijedan od ovih obrazaca ne bi dokazao uzročnost, takav obrazac ne bi trebalo odbaciti ni kao slučajnost. Druge izloženosti okolišu, poput duhana, azbesta i endokrinih disruptora, povezane su s rakom. Početna upozorenja dočekana su sa skepticizmom, no u svakom od ovih primjera, rigorozna studija, promatranje i eksperimentalna istraživanja pokazali su njihovu uzročnu vezu. Isti princip trebao bi se primijeniti i ovdje. Istraživači moraju imati ovlasti da repliciraju i prošire ove analize, bez cenzure, osobne ili profesionalne odmazde.
Procjena i kvantifikacija ovih potencijalnih mehanizama mora postati istraživački prioritet ako želimo razumjeti rastući broj izvješća koja povezuju pojavu raka s cijepljenjem protiv Covida-19 i utvrditi odražavaju li te povezanosti stvarne uzročno-posljedične veze.
Dugoročne studije na razini populacije bit će ključne kako bi se otkrilo javljaju li se određene vrste raka, posebno rijetke ili agresivne podtipove, češće kod cijepljenih osoba u usporedbi s necijepljenima. Iz tog razloga, za javno zdravstvo je nužno da se znanstvena zajednica i regulatorne agencije obvežu na rigorozno i nepristrano istraživanje ovih pitanja.
-
Dr. Charlotte Kuperwasser je ugledna profesorica na Odjelu za razvojnu, molekularnu i kemijsku biologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta Tufts i direktorica Tufts Convergence Laboratoryja na Tuftsu. Dr. Kuperwasser je međunarodno priznata po svojoj stručnosti u biologiji mliječnih žlijezda i raku dojke te prevenciji. Članica je Savjetodavnog odbora za imunizacijske prakse.
Pogledaj sve postove
