DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
Nedavna kritičan iznosi niz tvrdnji u vezi s mojim članakOvaj odgovor izravno se bavi bitnim točkama, usredotočujući se isključivo na dokaze.
Prilikom procjene novih intervencija za zdravu novorođenčad, predstavljanje potpunog sigurnosnog zapisa – uključujući svaki smrtni slučaj – nije opcionalno; to je temeljna obveza. To je uvijek istina, ali u slučaju Merckovog klesrovimaba, bilo je posebno kritično: FDA je preskočila predstavljanje proizvoda svom savjetodavnom odboru uz obrazloženje da „nije prvi u klasi“.
Zbog toga je ACIP postao samo javni forum zadužen za pregled proizvoda. Umjesto dva neovisna sloja nadzora, postojao je samo jedan. U takvim okolnostima, uskraćivanje ili umanjivanje smrtnih slučajeva značilo je da ACIP – jedina zaštita – nije dobio potpunu sliku potrebnu za zaštitu dojenčadi i obitelji.
Prije nego što se osvrnemo na bitna pitanja, potrebno je dati dva pojašnjenja:
Veliki dio kritike posvećen je osobnom ad hominem primjedbe. Takva retorika ne poštuje načela znanstvene rasprave i suprotna je onome što bi znanost trebala predstavljati. Stoga se neću dalje baviti tim napadima.
Neke od prvih tvrdnji u kritici zapravo se odnose na članak dr. Maryanne Demasi, koje sam citirao. Budući da sam ih uključio, ukratko ću ih pojasniti:
- „CDC je podijelio dobne skupine (0-37 dana u odnosu na 38 dana-8 mjeseci) iz opravdanih epidemioloških razloga, a ne kako bi prikrio signal.“
U mom članku je istaknuto da je podjela izbrisala statističku značajnost. Ujedinjeni izračun pokazuje gotovo četverostruko povećanje rizika od napadaja, signal koji nikada nije predstavljen ACIP-u. Podjela nije objašnjena tijekom sastanka, a dogodila se točno u trenutku kada počinje rutinsko cijepljenje. Čak i ako su dodatna cjepiva zbunjujuća, to ne oslobađa CDC od obveze da predstavi kombiniranu analizu. Savjetodavni odbor zaslužuje vidjeti i stratificirane i združene rezultate.
- „Spajanje dviju dobnih skupina nije epidemiološki valjano.“
Izričito sam napisao da problem leži u predstavljanju samo jedne stratificirane analize koja je uklonila signal. Dobra farmakovigilancijska praksa zahtijeva analize osjetljivosti, uključujući združene prozore i alternativne modele. Združena analiza je standardna u postmarketinškom nadzoru, a CDC ju je također trebao pokazati.
Osim činjeničnog spora, ovaj argument pokazuje metodološku pogrešku: selektivno se poziva na epidemiološki rigorozan pristup. Kritičar odbacuje združenu analizu sigurnosti kao „neprimjerenu“, a zanemaruje da je združivanje upravo standardna praksa za rijetke štetne događaje. Ova selektivna primjena rigoroznog pristupa sama po sebi je neznanstvena. Ista nedosljednost pojavljuje se u tretmanu intervala pouzdanosti: široki intervali ne čine rezultate besmislenima; oni znače da se veliki rizici ne mogu isključiti, što je upravo razlog zašto je potrebna transparentnost.
Što se tiče moje vlastite kritike, relevantne tvrdnje su sljedeće:
Tvrdnja 1: „Clesrovimab i nirsevimab su fundamentalno različiti, nisu 'gotovo identični'.“
Kritičar tvrdi da se Merckov klesrovimab „fundamentalno razlikuje“ od Sanofijevog nirsevimaba te da se stoga sigurnosni nalazi jednog ne mogu ekstrapolirati na drugi. Pa ipak, sama FDA proturječi toj tvrdnji: u svojoj službeni dokumenti o odobrenju, agencija je izričito napomenula da je klesrovimab „nije upućen savjetodavnom odboru FDA jer ovaj lijek nije prvi u svojoj klasi.“ Drugim riječima, FDA je klesrovimab smatrala dijelom iste klase monoklonskih antitijela s produljenim poluživotom kao i nirsevimab te je stoga odustala od zasebnog pregleda savjetodavnog odbora.
Da su proizvodi zaista bili „fundamentalno različiti“, logika nalaže da bi FDA sazvala neovisnu reviziju sigurnosti i učinkovitosti klesrovimaba. Činjenica da to nije učinila dokazuje suprotno: s regulatornog stajališta, dva se proizvoda tretiraju kao gotovo identična. Regulatori ne mogu imati oboje – tvrdeći da postoji fundamentalna razlika kako bi odvratili kritike, a istovremeno opravdavajući nedostatak nadzora na temelju istovjetnosti.
To je zavaravajuće. Sami recenzenti FDA-e opisali su neravnotežu u smrtnosti kao „neočekivanu“ i „iznenađujuću“. Problem nije je li recenzent napisao „nije povezano“, već jesu li ACIP-u i javnosti prikazana potpuna slika. U ispitivanju MELODY (nirsevimab):
440. dan spada unutar ukupnog protokolom definiranog vremenskog okvira praćenja od 511 dana.
Studija protokol izričito napominje (str. 5): „Završna analiza za sigurnosno praćenje bit će provedena kada svi ispitanici završe posljednji posjet studiji (tj. 511. dan).“ Klasifikacija kao „izvan prozora“ odnosi se samo na uži okvir statističke analize od 360 dana, a ne na službeno trajanje praćenja. U svakoj raspravi o ukupnoj bilanci smrtnosti – a posebno u kontekstu transparentnosti prema savjetodavnom odboru – postoji obveza prikazivanja svih događaja koji su se dogodili između 361. i 511. dana, umjesto ograničavanja slike samo na prvih 360 dana.
U ispitivanju CLEVER (klesrovimab):
The protokol navedeno je da su neki sudionici praćeni 365 dana, drugi 515 dana. Smrtni slučaj 487. dana bio je izvijestio (slajd 11) samo kao: „Jedan smrtni slučaj dogodio se u skupini koja je primala klesrovimab 487. dana nakon prekida studije (studija prekinuta na temelju preporuke liječnika).“ Osim te polurečenice, nisu dane nikakve informacije. Zašto je liječnik prekinuo sudjelovanje - je li to bilo zbog ozbiljnog štetnog događaja? Kakvo je bilo stanje dojenčeta između prekida i smrti? Je li ovo bila dodatna, osma smrt ili jedna od već prebrojanih sedam? Čak ni ova osnovna točka nije jasna.
No problem nije ograničen samo na ova dva slučaja u fusnotama. Ponavljajući obrazac vidljiv je u oba proizvoda: na primjer, smrtni slučajevi pripisani SIDS-u ili dva smrtna slučaja od gastroenteritisa u Nirsevimabu Probni program MELODY – izuzetno rijedak uzrok smrti zdrave dojenčadi u zemljama s visokim prihodima. Bez detaljnih vremenskih linija ili okolnosti slučaja, nemoguće je procijeniti jesu li to doista bile slučajne podudarnosti, kako se tvrdi, ili odražavaju sigurnosni signal.
Međunarodni standardi (ICH E3, odjeljak 12.3.2) zahtijevaju potpune opise za svaku smrt i druge ozbiljne štetne događaje. Ti opisi moraju detaljno opisati klinički tijek, točno vrijeme, laboratorijske rezultate, tretmane te procjene uzročnosti i istraživača i sponzora. Ovaj zahtjev nije tehničke prirode – ključan je kako bi se savjetodavnim odborima, neovisnim regulatorima i javnosti omogućilo da utvrde jesu li neočekivane smrti obrazac. Polurečenica ili tablica s fusnotama ne zadovoljava taj standard.
Štoviše, potpun i transparentan izvještaj ACIP-u trebao je uključivati ne samo neobrađene brojke smrtnih slučajeva po ispitivanoj skupini, već i strukturiranu tablicu s popisom uzroka smrti, vremena i dodjele skupina za svaki slučaj. Ta razina detalja je ključna prema više metodoloških i regulatornih standarda. Produženje CONSORT Harms 2022. naglašava potpuno, unaprijed određeno izvještavanje o štetnosti u randomiziranim ispitivanjima. Smjernice ICH E9(R1) naglašava jasno definiranje procjena i pružanje transparentnih analiza koje omogućuju neovisnu kontrolu. Zajedno, ovi standardi jasno pokazuju da selektivno izostavljanje ili minimalno tabelarno prikazivanje smrtnih slučajeva ne ispunjava međunarodno prihvaćene zahtjeve.
Nadalje, iako je FDA objavila integrirani pregled nirsevimaba, nije pružila potpune opise ili vremenske okvire za svaki smrtni slučaj. Za klesrovimab je situacija još gora: proizvod nikada nije predstavljen savjetodavnom odboru FDA-e, budući da je klasificiran kao „ne prvi u svojoj klasi“.
Drugim riječima, nije proveden transparentan javni pregled podataka o sigurnosti – upravo u programu u kojem su ispitivane skupine pokazale veći broj smrtnih slučajeva u usporedbi s kontrolnom skupinom. Bez takvog javnog pregleda i bez potpunog otkrivanja podataka ACIP-u, ni stručnjaci ni javnost ne mogu točno procijeniti omjer rizika i koristi.
Ako kritičar posjeduje dodatne podatke, posebno u vezi s dvjema smrtnim slučajevima navedenima u fusnoti, onda bi njihovo uskraćivanje ACIP-u i javnosti samo po sebi predstavljalo kršenje transparentnosti.
Čak i izvan ovih nedostataka u transparentnosti, obrazloženje koje se nudi za umanjivanje prijavljenih smrtnih slučajeva temelji se na metodološkim pogreškama. Odbacivanje smrtnih slučajeva u ispitivanju jer su nastali iz „različitih uzroka“ (SIDS, gastroenteritis, pothranjenost) ignorira temeljno načelo farmakovigilance: obrasci se mogu pojaviti bez jedinstvenog jasnog mehanizma. Dosljednost, vrijeme i neravnoteža među ispitivanim skupinama dovoljni su za daljnje ispitivanje. Povijest nudi jasne presedane, kao što je slučaj s duhanom i rakom pluća, gdje je uzročnost prepoznata mnogo prije nego što je bio poznat precizan mehanizam.
Slično tome, oslanjanje na pojedinačne procjene FDA-e o „nisu povezane“ ilustrira zabludu pozivanja na autoritet. Pregledi pojedinačnih slučajeva funkcioniraju na razini protučinjeničnih scenarija za pojedinačne pacijente, dok je neravnoteža smrtnosti signal na razini populacije. Zamjena ovih razina je kategorička pogreška koja zamagljuje pravo pitanje: jesu li se ispitne skupine sustavno razlikovale u stopama smrtnosti.
Tvrdnja 3: „Ignorirate podatke iz stvarnog svijeta koji pokazuju smanjenje hospitalizacija od 30-50% i učinkovitost od 80% u Kanadi.“
Prvo, pri procjeni „učinkovitosti u stvarnom svijetu“, kritična krajnja točka je smrtnost. Hospitalizacije se mogu smanjiti, ali ono što je u konačnici važno je spašava li intervencija živote ili, obrnuto, uvodi nove rizike od smrti. Sama FDA priznao „neočekivana neravnoteža“ u smrtnosti unutar ključnih ispitivanja.
To se mora procijeniti u odnosu na stvarne uvjete: u zemljama s visokim prihodima, smrtni slučajevi dojenčadi povezani s RSV-om već su izuzetno rijetki. U SAD-u, nacionalna studija od preko 80 milijuna živorođene djece (1999.-2018.) dokumentirano je prosječno samo 28 smrtnih slučajeva dojenčadi godišnje zbog RSV-a (6.9 na 1,000,000 živorođene djece). Kada bolest uzrokuje tako malo smrtnih slučajeva kod zdrave dojenčadi rođene u terminu, čak i mali brojčani višak smrtnih slučajeva u ispitivanjima izaziva crvenu zastavicu. Analiza rizika i koristi ne može zanemariti činjenicu da sprječavanje hospitalizacija kod velikog broja dojenčadi nema smisla ako sam preventivni proizvod nosi signal smrtnosti koji može nadmašiti vlastitu smrtnost bolesti. Transparentnost stoga zahtijeva potpuno otkrivanje opisa slučajeva, vremena i stratifikacije, u skladu sa standardima ICH E3.
Što se tiče studija o „učinkovitosti iz stvarnog svijeta“ koje je kritičar naveo: CDC-ovi Izvješće MMWR-a je ekološka analiza s velikim ograničenjima – nema podataka o pokrivenosti na individualnoj razini, abnormalna sezonalnost nakon COVID-a, regionalne varijacije u dostupnosti proizvoda (npr. Houston), moguća nedovoljna pouzdanost i privremeni rezultati samo do veljače 2025. Kao što samo izvješće navodi: „Podaci o pokrivenosti... još nisu dostupni na individualnoj razini... obrasci cirkulacije nakon COVID-a-19 mogli bi zakomplicirati usporedbe... a ovo su privremeni rezultati, ograničeni na podatke dostupne do veljače 2025.“
Drugim riječima, čak i CDC upozorava da se ovi padovi hospitalizacija ne mogu tumačiti kao definitivan dokaz učinkovitosti u stvarnom svijetu, a zasigurno ne kao zamjena za transparentne podatke o smrtnosti.
Navodna kanadska brojka od „80% učinkovitosti“ ima još slabiju osnovu. Ovdje kritičar uopće ne citira znanstvenu publikaciju, već popularni medijski članak iz Kanadski tisak, koji se pak nejasno pozivao na „preliminarne rezultate studije“ bez pružanja ikakve poveznice ili dostupnog izvješća. Drugim riječima, kritičar je odbacio naše oslanjanje na regulatorne dokumente i protokole ispitivanja, oslanjajući se na novinarsko izvještavanje bez znanstvene provjere. Takve tvrdnje temeljene na medijima ne mogu zamijeniti transparentne, recenzirane podatke o sigurnosti i učinkovitosti.
Ovo je školski primjer selektivne strogosti: zahtijevanje najviše dokazne granice za sigurnosne signale, a istovremeno prihvaćanje najnižeg standarda za tvrdnje o pozitivnoj učinkovitosti. Takva asimetrija narušava znanstveni integritet.
Uzeta zajedno, kritika odražava sustavne propuste u rasuđivanju. Odbacuje združene analize sigurnosti kao „neprimjerene“, dok nekritički prihvaća slaba opservacijska izvješća, selektivnu strogost koja iskrivljuje znanstvenu ravnotežu. Bilješke recenzenata FDA tretira kao dokaz sigurnosti, unatoč tome što sama agencija priznaje „iznenađujuću neravnotežu u smrtnosti“ i nikada nije sazvala savjetodavni odbor za klesrovimab.
Pogrešno predstavlja statistiku nazivajući široke intervale pouzdanosti „besmislenima“, dok oni zapravo ističu nesigurnost i mogućnost klinički značajne štete. Prikazuje različite uzroke smrti kao dokaz protiv sigurnosnog signala, ignorirajući da farmakovigilanca često otkriva obrasce u različitim ishodima. I možda najzabrinjavajuće, koristi etiketu „dezinformacija“ kao oružje kako bi delegitimizirala metodološku kritiku umjesto da je odgovori podacima.
Ukratko, ovdje se ne radi o pojedincima ili osobnim raspravama, već o zaštiti dojenčadi. Kada se pojavi neravnoteža u smrtnosti u ispitivanjima proizvoda namijenjenih zdravoj novorođenčadi, transparentnost mora biti od najveće važnosti. Savjetodavni odbori i javnost zaslužuju potpuno otkrivanje podataka – narativa, vremenskih okvira i analiza – a ne selektivnih ili obmanjujućih prezentacija koje prikrivaju ključne sigurnosne signale. Uskraćivanje ključnih informacija i obmanjivanje ACIP-a potkopava sam savjetodavni proces i oduzima javnosti jamstvo da se sigurnost dojenčadi rigorozno štiti.
-
Yaffa Shir-Raz, doktorica znanosti, istraživačica je komunikacije rizika i predavačica na Sveučilištu u Haifi i Sveučilištu Reichman. Njezino područje istraživanja usmjereno je na zdravlje i komunikaciju rizika, uključujući komunikaciju o novim zaraznim bolestima (EID), poput izbijanja H1N1 i COVID-19. Ispituje prakse koje koriste farmaceutska industrija te zdravstvene vlasti i organizacije za promicanje zdravstvenih pitanja i brendiranje medicinskih tretmana, kao i prakse cenzure koje koriste korporacije i zdravstvene organizacije za suzbijanje disidentskih glasova u znanstvenom diskursu. Također je zdravstvena novinarka, urednica izraelskog časopisa Real-Time Magazine i članica glavne skupštine PECC-a.
Pogledaj sve postove
