DIJELI | ISPIS | POŠALJI E-POŠTOM
U lipnju 2025. godine, Savjetodavni odbor za imunizacijske prakse (ACIP) održao je svoju prvi sastanak pod novim vodstvom koje je imenovao ministar zdravstva Robert F. Kennedy Jr. Javno je očekivanje bilo jasno: da će ovaj novoimenovani odbor vratiti rigoroznost, neovisnost i kritičko ispitivanje dokaza prije nego što preporuči rutinsku upotrebu novih farmaceutskih proizvoda.
Jedna od najznačajnijih točaka dnevnog reda bila je hoće li se preporučiti Merckovo novo monoklonsko antitijelo protiv RSV-a, Clesrovimab, za rutinsku upotrebu kod zdrave novorođenčadi. Iako se prodaje kao novi proizvod, gotovo je identičan strukturi i funkciji nirsevimabu tvrtke Sanofi-AstraZeneca, odobren u 2023.
Odbor je na kraju glasao 5 prema 2 za preporuku. To glasanje uslijedilo je nakon što je CDC prezentacija, koji je sigurnosne podatke predstavio kao uvjerljive, što je većinu članova navelo na zaključak da nema neriješenih sigurnosnih problema.
Ali je li to uvjeravanje bilo opravdano? I na čemu se točno temeljilo?
Signal napadaja i kako je bio predstavljen
Tijekom sastanka u lipnju 2025., članovima ACIP-a prikazan je sigurnosni klizanje iz CDC-ovog izvješća o sigurnosti cjepiva (VSD), s naglaskom na napadaje nakon primjene nirsevimaba. Podaci su podijeljeni u dvije dobne skupine: dojenčad u dobi od 0 do 37 dana i ona u dobi od 38 dana do mlađa od 8 mjeseci. Svaka je skupina pokazala povišene omjere rizika za napadaje (3.50 odnosno 4.38), ali obje su označene kao „nije značajno“. Nije prikazana združena analiza.
Međutim, kako je kasnije dr. Maryanne Demasi izvijestio, kombiniranje dviju skupina u jednu kohortu daje vrlo drugačiju sliku: gotovo četverostruko povećanje rizika od napadaja (RR 3.93, 95% CI 1.21–12.79, p = 0.02), rezultat koji je statistički značajan. Taj konsolidirani signal nikada nije predstavljen odboru.
Odluka o stratifikaciji na 38 dana – upravo u trenutku kada u američkim rasporedima počinje rutinsko cijepljenje dojenčadi – nije imala jasno biološko opravdanje, a raspršivanjem signala na dvije manje skupine učinkovito je izbrisana statistička značajnost.
Drugi izbor dizajna pogoršao je problem. CDC-ova analiza primijenila je samokontrolirani interval rizika, pri čemu je samo prvih 7 dana označeno kao „rizik“, a dani 8-21 tretirani su kao „kontrolno“ razdoblje. Svaki napadaj koji se dogodio 8. dana ili kasnije stoga je uračunat u pozadinsku stopu, iako bi takvo vrijeme moglo uvjerljivo odražavati učinak povezan s proizvodom. Standardna praksa farmakovigilance zahtijeva testiranje više prozora, a ne jedne uske granične vrijednosti.
Ove analitičke odluke bile su važne. Glasanje za preporuku klesrovimaba prošlo je s 5-2. Da je članovima prikazan združeni rizik od napadaja uz dosljedne neravnoteže na razini ispitivanja u događajima živčanog sustava, promjena samo dva glasa promijenila bi ishod.
Konačno, kako je Demasi naglasio, zabrinutost nije ograničena na jednu marku. S obzirom na strukturnu sličnost između nirsevimaba i klesrovimaba, rizik od napadaja vjerojatno je učinak klase. To znači da izostavljanje združene analize nije samo prikrilo statistički detalj. Uskratilo je informacije s izravnim implikacijama za svako monoklonsko antitijelo protiv RSV-a koje se sada koristi.
Do ovih otkrića došlo se tek neovisnom ponovnom analizom. Bez rada dr. Demasija, možda bi ostali nepoznati – ne samo javnosti, već i članovima ACIP-a koji su glasali.
Slika smrtnosti koju ACIP nije procijenio
CDC-ova prezentacija ACIP-u nije uključivala nikakav integrirani pregled podataka o smrtnosti iz kliničkih ispitivanja monoklonskih antitijela protiv RSV-a – ni Merckovog klesrovimaba, ni Sanofi-AstraZenecinog nirsevimaba. Ovaj propust je upečatljiv s obzirom na to da u obje linije proizvoda rezultati ispitivanja pokazuju dosljednu i značajnu neravnotežu u smrtnim slučajevima između skupine koja je primala liječenje i kontrolne skupine.
Nirsevimab: Smrti uzrokovane oružjem
FDA-e Integrirani pregled za nirsevimab je izričito naznačena „neočekivana neravnoteža“ u smrtnim slučajevima uočenim u pedijatrijskim ispitivanjima. Podaci su sljedeći (Tablica 49, str. 117):
- Ispitivanje 032 smrtna slučaja među 968 primatelja nirsevimaba; 3 među 479 kontrolnih ispitanika.
- Proba 04 (MELODY)4 smrtna slučaja među 1,998 primatelja nirsevimaba; 0 među 996 primatelja placeba.
- Proba 05 (MJEŠOVITO)5 smrtnih slučajeva među 613 primatelja nirsevimaba; 1 među 304 primatelja palivizumaba.
- Ispitivanje 081 smrtni slučaj među 60 primatelja nirsevimaba; nema istodobne kontrolne skupine.
Ukupno: 12 smrtnih slučajeva među 3,710 primatelja nirsevimaba u odnosu na 4 smrtna slučaja među 1,797 kontrolnih skupina – stopa smrtnosti od 0.32% u liječenim skupinama u usporedbi s 0.22% u kontrolnim skupinama. Neravnoteža se može činiti malom u apsolutnom smislu, ali bila je neočekivana i dosljedno se kreće u jednom smjeru.
Klesrovimab: Smrti uzrokovane oružjem
FDA-ova 2025. pregled rizika za klesrovimab – proizvod koji se razmatra od strane ACIP-a – pokazuje sličan trend u svoja dva glavna ispitivanja:
- PAMETNO (MK-1654-004)7 smrtnih slučajeva među 2,409 primatelja klesrovimaba; 3 među 1,202 primatelja placeba.
- PAMETNO (MK-1654-007)8 smrtnih slučajeva među približno 500 primatelja klesrovimaba; 4 među približno 500 primatelja palivizumaba.
U obje studije: 15 smrti u skupinama liječenja u odnosu na 7 u kontrolama.
Iako recenzenti FDA nisu pripisali smrtne slučajeve klesrovimabu nakon pregleda slučaja, izričito su priznali brojčanu neravnotežu.
U 2023 ažuriranje na suđenje MELODY, objavljeni rukopis u New England Journal of Medicine prijavljena su četiri smrtna slučaja u skupini koja je primala nirsevimab i nula u skupini koja je primala placebo, zaključujući da je proizvod ostao siguran jer su ti smrtni slučajevi procijenjeni kao nepovezani s liječenjem.
Ali bliži pogled na suđenje Dopunski dodatak priča drugačiju priču. Ispod dijagrama toka CONSORT-a, fusnota bilježi peti smrtni slučaj u skupini koja je primala nirsevimab. U bilješci se objašnjava da su četiri smrtna slučaja do 361. dana uključena u analizu sigurnosti, dok je jedan dodatni smrtni slučaj 440. dana isključen.
To izuzeće nije u skladu s vlastitim suđenjem protokol, što je unaprijed odredilo sigurnosno praćenje od približno 510 danas nakon doziranja. Prema toj definiciji, smrt koja se dogodila 440. dana spada u predviđeni sigurnosni prozor.
Slična dvosmislenost pojavljuje se u Merckovom PAMETNO suđenjeSedam smrtnih slučajeva u skupini koja je primala klesrovimab i tri u skupini koja je primala placebo prijavljeno je unutar 365-dnevnog razdoblja promatranja, a svi su odbačeni kao „nepovezani“.
Još prezentacija CDC-a također je uključivao fusnotu o dodatnom smrtnom slučaju 487. dana, nakon što je dojenče formalno prestalo sudjelovati po uputama liječnika. Ostaje nejasno je li ovaj slučaj ubrojen među sedam ili je tretiran zasebno.
Činjenica da je ovaj slučaj izvan okvira detaljno istaknut, dok je sedam smrtnih slučajeva unutar okvira prikazano samo kao ukupni brojevi bez raščlambe uzroka ili vremena, ukazuje na selektivan pristup transparentnosti. Takve prakse izvještavanja sprječavaju neovisne recenzente da procijene jesu li obrasci smrtnosti vjerojatno posljedica slučajnosti ili su zahtijevali detaljniju istragu.
Isti obrazac ponovno se vidi u Merckovom SMART ispitivanju. Tamo je zabilježeno osam smrtnih slučajeva među primateljima klesrovimaba u odnosu na četiri među dojenčadi koja je primila palivizumab. Istraživači su još jednom zaključili da nijedna smrt nije bila „povezana“ i nije pružena detaljna raščlamba po vremenu ili uzroku.
Ključno pitanje ovdje nije uzročnost, već transparentnost. Čitatelji i savjetnici trebali bi moći vidjeti svaku smrt u glavnom skupu podataka kada su ukupni brojevi tako mali. Umjesto toga, objavljeni članak navodi jedan broj, dok dodatni materijali otkrivaju drugi.
Ovo selektivno izvještavanje ostavlja savjetnike bez mogućnosti potpune procjene rizika od smrtnosti. A kada se sva ispitivanja promatraju zajedno, pojavljuje se zabrinjavajuća dosljednost. Nijedno pojedinačno ispitivanje nije imalo statističku snagu za otkrivanje razlika u smrtnosti, a ukupni brojevi su mali. Ipak, kada četiri neovisne randomizirane usporedbe - na dva proizvoda i u više geografskih područja - sve pokazuju više smrtnih slučajeva u skupinama liječenja nego u kontrolnim skupinama, dosljednost je teško zanemariti.
Kao što je rekao prof. Retsef Levi, jedan od samo dva člana ACIP-a koji su glasali protiv odobrenja, istaknuo„Četiri različita ispitivanja pokazuju da smrti idu u istom smjeru.“
Za proizvod namijenjen rutinskoj primjeni kod zdrave donošene novorođenčadi, čak i skromni sigurnosni signali trebali bi potaknuti pomno ispitivanje. To se u ovom slučaju nije dogodilo, a potpuna slika smrtnosti nikada nije predstavljena.
Nedostatak transparentnosti o uzrocima smrti
Potpun i transparentan izvještaj za ACIP trebao je uključivati ne samo neobrađene brojke smrtnih slučajeva po ispitivanoj skupini, već i strukturiranu tablicu s popisom uzroka smrti, vremena i raspoređivanja u skupinu za svaki slučaj. Ta razina detalja je ključna prema trenutnim metodološkim i regulatornim standardima. Produženje CONSORT Harms 2022. (koji se integrira u glavni kontrolni popis CONSORT-a) naglašava potrebu za potpunim, unaprijed određenim izvještavanjem o štetnim posljedicama u randomiziranim kliničkim ispitivanjima. Slično tome, Smjernice ICH E9(R1) naglašava važnost definiranja procjene (jednostavno rečeno: točan ishod koji ispitivanje tvrdi da mjeri) i provođenje transparentnih analiza koje omogućuju neovisnu kontrolu, umjesto oslanjanja samo na narativne prosudbe.
Ipak, javni sažeci FDA-e uvelike se oslanjaju na narativne izjave da smrtni slučajevi „nisu povezani“, bez prikazivanja podjela po skupinama koje bi neovisnim recenzentima omogućile provjeru grupiranja prema vremenu, sindromu ili komorbiditetu. Ni CDC ni sponzori proizvoda nisu ACIP-u dostavili takav usporedni prikaz.
Ovaj jaz nije teoretski. U ispitivanju faze 2b nirsevimaba, na primjer, dva smrtna slučaja u skupini koja je primala liječenje pripisana su gastroenteritisu kod inače zdrave dojenčadi - jedan 143. dana, a drugi 338. dana. Takvi su ishodi rijetki. Bez transparentne tablice uzroka i vremena na razini skupine, zajedno s čak i osnovnom statističkom provjerom ukupne neravnoteže, savjetnici ne mogu procijeniti odražavaju li ti smrtni slučajevi slučajne varijacije ili značajan sigurnosni signal koji zahtijeva daljnju istragu.
Jedan izvor nadzora, bez triangulacije
Na sastanku u lipnju 2025., CDC-ov izvještaj o sigurnosti za ACIP oslanjao se isključivo na sustav podataka o sigurnosti cjepiva (VSD), aktivni sustav nadzora koji povezuje elektroničke zdravstvene kartone u 13 američkih zdravstvenih sustava. Nije prikazana paralelna analiza iz VAERS ili FDA-a Medwatch, čak iako savezne smjernice eksplicitno dijeli izvještavanje za monoklonska antitijela protiv RSV-a: kada se antitijelo daje sam, neželjene događaje treba prijaviti Medwatchkada se daje zajedno s cjepivima, izvješća idu na VAERS.
Ograničavanjem analize na jedan izvor, CDC je ACIP-u predstavio pogled na sigurnost iz jednog sustava. Ova uska perspektiva riskira previđanje signala koji bi se mogli prvo pojaviti u drugom toku nadzora, što je upravo razlog zašto se triangulacija među sustavima smatra osnovnim očekivanjem u farmakovigilanciji.
Ta se selektivnost proširila i izvan granica SAD-a. Neovisni podaci iz stvarnog svijeta iz Francuske, koju je predstavila istraživačica Hélène Banoun, dodatno naglašava važnost sveobuhvatnog gledišta. Tijekom prvog nacionalnog uvođenja nirsevimaba u jesen 2023., smrtni slučajevi kod dojenčadi u dobi od 2 do 6 dana pokazali su upečatljiv vremenski obrazac:
- Rujna 2023: 55 smrtnih slučajeva (statistički značajan porast)
- Listopada 2023: 62 smrtnih slučajeva (statistički značajan porast)
Kada je distribucija bila ograničena, a opskrba racionirana u studenom 2023., broj umrlih naglo je pao na 26. Kasnije, kako je distribucija nastavljena, smrtnost je ponovno porasla na 50 u prosincu i 52 u siječnju 2024., a oba predstavljaju statistički značajne vrhunce.
Ove promjene usko su usklađene s obrascem ograničenja uvođenja i ponude – što sugerira vremensko grupiranje koje, iako ne dokazuje uzročnost, predstavlja značajan signal. Takvi obrasci iz stvarnog svijeta – uz prateće metodološke napomene – trebali su biti predstavljeni uz podatke o američkim VSD-ima, ali su izostavljeni iz ACIP-ovog brifinga.
Uzevši sve u obzir, izostavljanje domaćih i međunarodnih signala značilo je da su članovima ACIP-a prikazani samo uvjerljivi dijelovi dostupnih dokaza, a ne potpuna slika.
Ugrađena slijepa točka izvještavanja
Problemi nisu ograničeni na ono što je ACIP pokazao u lipnju. Sama klasifikacija monoklonskih antitijela protiv RSV-a stvara ugrađenu slijepu točku u izvješćima o sigurnosti u SAD-u. To su biološki lijekovi, no zbog odgovornosti uvršteni su u raspored cijepljenja djece, što proizvođačima daje imunitet prema Nacionalnom programu naknade štete od cjepiva. Za naplatu se tretiraju kao lijekovi. Za izvještavanje o sigurnosti podijeljeni su: ako se daju samostalno, upućuju se MedWatchu; ako se daju zajedno s cjepivima, upućuju se VAERS-u.
Ovaj dvostruki identitet stvara ono što stručnjaci nazivaju „slijepom točkom izvještavanja“. Pružatelji usluga često koriste VAERS prilikom liječenja dojenčadi, ali VAERS nema posebno polje za nirsevimab ili klesrovimab. Izvješća mogu završiti pogrešno podnesena pod „nepoznata vrsta cjepiva“ ili izolirana u FDA-ovoj bazi podataka o lijekovima, nevidljiva analitičarima sigurnosti cjepiva CDC-a. Događaji stoga mogu potpuno proći kroz pukotine, potkopavajući sam sustav namijenjen bilježenju ranih upozorenja.
Iznad podataka: Povjerenje u ACIP
Propusti u lipnju 2025. nisu bili tehničke fusnote, već odluke koje su oblikovale način na koji su dokazi bili uokvireni za one zadužene za zaštitu javnog zdravlja. Članovima ACIP-a prikazane su djelomične analize koje su umanjivale sigurnosne probleme, dok su širi i zabrinjavajući obrasci ostali izvan stola.
Ako se savjetodavni odbor obnovljen uz obećanja neovisnosti i dalje može voditi nepotpunim prezentacijama, problem ide daleko dalje od jednog antitijela. U pitanju je može li ACIP ispuniti svoju ulogu istinski neovisnog arbitra rizika i koristi – i može li javnost vjerovati da su njegovi najmlađi članovi zaštićeni uz potpunu transparentnost.
-
Yaffa Shir-Raz, doktorica znanosti, istraživačica je komunikacije rizika i predavačica na Sveučilištu u Haifi i Sveučilištu Reichman. Njezino područje istraživanja usmjereno je na zdravlje i komunikaciju rizika, uključujući komunikaciju o novim zaraznim bolestima (EID), poput izbijanja H1N1 i COVID-19. Ispituje prakse koje koriste farmaceutska industrija te zdravstvene vlasti i organizacije za promicanje zdravstvenih pitanja i brendiranje medicinskih tretmana, kao i prakse cenzure koje koriste korporacije i zdravstvene organizacije za suzbijanje disidentskih glasova u znanstvenom diskursu. Također je zdravstvena novinarka, urednica izraelskog časopisa Real-Time Magazine i članica glavne skupštine PECC-a.
Pogledaj sve postove
