Ishodi korišteni u psihijatrijskim ispitivanjima lijekova nisu značajni, a psihijatrijske dijagnoze i nazivi klasa lijekova također su problematični. Prema DSM-5, velika depresija „uzrokuje klinički značajnu patnju ili oštećenje u društvenim, profesionalnim ili drugim važnim područjima funkcioniranja.“1 Obrnuto je. Ljudi postaju depresivni jer imaju poteškoća u životu, a ne zato što ih napada neko čudovište depresije koje se može ubiti takozvanim antidepresivima, poput antibiotika koji mogu ubiti bakterije.
Pacijenti žele imati normalnu razinu funkcioniranja i uživati u smislenom životu.2 Ipak, nisam vidio niti jedno placebom kontrolirano ispitivanje lijekova za depresiju koje je izvijestilo o takvim ishodima osim jednog, koje je bilo neetično jer su lijekovi naglo ukinuti kod polovice pacijenata, što im je znatno naštetilo jer su razvili simptome apstinencije.3 Pacijenti koji su uzimali paroksetin prijavili su statistički značajno pogoršanje funkcioniranja na poslu, u odnosima, društvenim aktivnostima i općem funkcioniranju. Studiju je sponzorirao Eli Lilly, proizvođač fluoksetina, koji ima aktivni metabolit s poluživotom od jednog do dva tjedna. Stoga će pacijentima koji uzimaju fluoksetin biti nanesena mala šteta tijekom petodnevnog razdoblja kada je lijek promijenjen na placebo bez njihovog znanja.
Ishodi u ispitivanjima psihijatrijskih lijekova mjere se na skalama ocjenjivanja iako nam rezultati ne mogu reći jesu li se pacijenti poboljšali na bilo koji način koji je za njih važan. No, tu mogućnost možemo isključiti jer su učinci dobiveni takvim skalama znatno niži od najmanje klinički relevantne razlike u odnosu na placebo, i za lijekove za depresiju i za lijekove za psihozu.4 Dakle, lijekovi ne djeluju, čak ni kod vrlo teških stupnjeva depresije.4 To nije ono što se pacijentima govori.
Statistički hokus pokus
Stalno slušamo o velikim učincima psihijatrijskih lijekova. To je obično zato što se podaci na ljestvici rangiranja dihotomiziraju u broj pacijenata koji su se oporavili u činu statističkog hokus pokusa.
Nedavni anonimni uvodnik u Lanceta ilustrira ovo.5 Citirala je meta-analizu mreže iz 2018. koju su proveli Cipriani i suradnici,6 napominjući da su „svi antidepresivi učinkovitiji od placeba kod odraslih s dijagnozom velikog depresivnog poremećaja, s omjerima šansi u rasponu između 2.23 i 1.37“ (u meta-analizi nije bilo prosjeka za sve lijekove, ali bi bio oko 1.7).
Gotovo udvostručenje stope odgovora izgleda vrlo impresivno, ali nije bilo tako.7 Cipriani i suradnici također su izvijestili da je standardizirana srednja razlika bila samo 0.30, slično drugim meta-analizama.8,9 Razlika u odnosu na placebo je samo oko 2 na Hamiltonovoj skali depresije,6,8-10 daleko manje od onoga što je klinički relevantno. Najmanji učinak koji se može uočiti na ovoj skali je 5-6,11 a minimalni klinički relevantan učinak je naravno veći od golog minimuma koji se može uočiti.
Vrlo je zavaravajuće dihotomizirati podatke na ljestvici rangiranja i izvještavati o pacijentima koji su se poboljšali za određeni iznos. Ovaj statistički hokus pokus pretvara slamku u zlato pretvarajući neučinkovitost u često isticanu ideju da antidepresivi djeluju,12 kako je izraženo u naslovu u Čuvar kada je objavljena Ciprianijeva meta-analiza.13 Kategorizacijom ljudi u one koji reagiraju i one koji ne reagiraju, Cipriani i suradnici su transformirali malu razliku od 2 boda u rezultatima simptoma depresije10 u iluziju da je dvostruko vjerojatnije da ćete reagirati ako uzimate lijek protiv depresije u usporedbi s placebom.
„Odgovor“ koji se prikazuje u ispitivanjima je umjetna brojka konstruirana kategorizacijom podataka pomoću proizvoljne granične vrijednosti. Ne postoji prirodna razlika između pokazivanja odgovora i nepokazivanja odgovora.12 Ljudi se poboljšavaju u različitim stupnjevima.
Nije iznenađujuće da statističari savjetuju da se podaci s ljestvica ne kategoriziraju na ovaj način.14,15 Stope odgovora dobivene kontinuiranim mjerenjima ne dodaju informacije i mogu stvoriti neopravdanu iluziju kliničke učinkovitosti. Psiholog Irving Kirsch i psihijatrica Joanna Moncrieff pokazali su koliko je to apsurdno.16 Relativno male razlike u rezultatima poboljšanja mogu proizvesti relativno velike razlike u stopama odgovora.
Najčešće korištena definicija odgovora, koja je korištena i u Ciprianijevom radu, jest 50%-tno smanjenje depresivnih simptoma.16 Budući da je prosječni početni Hamiltonov rezultat u kliničkim ispitivanjima oko 24, kriterij za odgovor za prosječnog pacijenta bio bi 12. Dakle, pacijent s poboljšanjem od 11 bio bi klasificiran kao nereagirajući, iako je poboljšanje više od pet puta veće od razlike lijek-placebo od 2.
Broj potreban za liječenje je također hokus pokus
Ono što sam upravo raspravljao odnosi se na sve psihijatrijske lijekove. U drugim područjima medicine ne bismo prihvatili takve manipulacije.
Broj pacijenata potrebnih za liječenje (NNT) da bi se koristilo jednom pacijentu također je hokus pokus. To nije broj pacijenata koje treba liječiti da bi jedna dodatna osoba ozdravila; to je broj pacijenata koje treba liječiti da bi jedna dodatna osoba prešla proizvoljni i besmisleni kriterij odgovora.16
Članak, koji je u naslovu tvrdio da je NNT nedovoljno korištena mjera učinka liječenja u psihofarmakologiji, izvijestio je da je NNT za lijekove koji se koriste za depresiju, maniju, bipolarni poremećaj, shizofreniju, panični poremećaj, socijalnu fobiju i opsesivno-kompulzivni poremećaj bio u rasponu od 3 do 6.17
Za ADHD, meta-analiza loše kvalitete, koja nije procijenila rizik pristranosti u pojedinačnim studijama, izvijestila je o ogromnim učincima stimulansa, što su autori preveli u NNT od samo oko 2-3.18 Dva Cochraneova pregleda koja su proveli moji zaposlenici otkrila su da je svako pojedino ispitivanje metilfenidata za ADHD ikada provedeno bilo s visokim rizikom od pristranosti.19,20 i treći Cochraneov pregled koji nije posvetio dužnu pozornost tome povučen je nakon našeg prosvjeda.21
Godine 2014. vodeći britanski psihijatri tvrdili su da su antidepresivi među najučinkovitijim lijekovima koje imamo u cijeloj medicini te da imaju impresivnu sposobnost sprječavanja ponovne pojave depresije, s NNT-om od oko tri.22 Problem s tim je što je u ispitivanjima koja su pokazala te učinke polovica pacijenata nastavila uzimati lijek za depresiju nakon oporavka, dok je druga polovica prešla na placebo i razvila simptome odvikavanja koji su pogrešno protumačeni kao recidiv.4,23 Budući da su potrebna samo dva pacijenta da bi se dobio jedan sa simptomima odvikavanja kada se prestane uzimati lijek,24 Ne može postojati NNT koji bi spriječio ponavljanje, samo broj potreban za nanošenje štete (NNH), a to je dva.
Najvažniji razlog zašto je NNT za psihijatrijski lijek iluzija25 jest da je više pacijenata oštećeno nego onih koji imaju koristi. Šteta i koristi rijetko se mjere na istoj skali, ali kada pacijenti u placebom kontroliranom ispitivanju odluče isplati li se nastaviti u ispitivanju, oni donose sud o tome jesu li koristi koje percipiraju veće od štete.
Moja istraživačka skupina provela je takvu analizu na temelju izvješća o kliničkim studijama koje smo dobili od regulatora lijekova i otkrili smo da je 12% više pacijenata odustalo od tableta za depresiju nego od placeba (P < 0.00001).26 To znači da ne može postojati NNT (broj stanovnika) za tablete protiv depresije, već samo NNH (broj stanovnika). Naša meta-analiza pokazala je da je taj broj oko 25.
Psihijatrijska naracija, koja govori o učinkovitim i sigurnim lijekovima,7 zavarava. Ako slomimo nogu, ne bismo bili zadovoljni tretmanom koji toliko malo smanjuje bol da ne možemo osjetiti razliku od placeba, dok je noga i dalje slomljena. I bez obzira imamo li psihijatrijski ili fizički problem, želimo se izliječiti, što nijedan psihijatrijski lijek ne može postići.4
Reference
1 Američko udruženje psihijatara. Dijagnostički i statistički priručnik mentalnih poremećaja5. izd. Washington: Američka izdavačka grupa za psihijatriju; 2013.
2 Gøtzsche PC. Nova Potrebna je paradigma za testiranje psihijatrijskih lijekova. Mad in America 2023; 25. veljače.
3 Michelson D, Fava M, Amsterdam J, et al. Prekid liječenja selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina. Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Br J Psihijatrija 2000; 176: 363-8.
4 Gøtzsche PC. Udžbenik kritičke psihijatrijeKopenhagen: Institut za znanstvenu slobodu; 2022., stranice 45 i 72 (besplatno dostupno).
5 50 godina SSRI-a: vaganje koristi i šteta. Lanceta 2025; 405: 1641.
6 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G i dr. Komparativna učinkovitost i prihvatljivost 21 antidepresiva za akutno liječenje odraslih s velikim depresivnim poremećajem: sustavni pregled i mrežna meta-analiza. Lanceta 2018; 391: 1357-66.
7 Gøtzsche PC. Zaštita lažne naracije o antidepresivimaMad in America 2025; 7. srpnja.
8 Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, et al. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina u odnosu na placebo u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem: sustavni pregled s meta-analizom i sekvencijalnom analizom ispitivanja. BMC Psihijatrija 2017; 17: 58.
9 Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ i dr. Odgovor na akutnu monoterapiju za veliki depresivni poremećaj u randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjima dostavljenim Američkoj agenciji za hranu i lijekove: analiza podataka pojedinačnih sudionika. BMJ 2022; 378: e067606.
10 Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Uzimajući u obzir metodološka ograničenja u dokaznoj bazi antidepresiva za depresiju: ponovna analiza mrežne meta-analize. BMJ Otvori 2019; 9: e024886.
11 Leucht S, Fennema H, Engel R i dr. Što znači HAMD? J Utječu na poremećaj 2013; 148: 243-8.
12 Moncrieff J. Kemijski neuravnotežen: Stvaranje i razotkrivanje mita o serotoninuPadstow: Flint; 2025.
13 Boseley S. Lijekovi djeluju: antidepresivi su učinkoviti, pokazuje studija, Čuvar 2018. veljače 22.
14 Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dihotomizacija kontinuiranih prediktora u višestrukoj regresiji: loša ideja. Stat Med 2006; 25: 127-41.
15 Altman DG, Royston P. Cijena dihotomizacije kontinuiranih varijabli. BMJ 2006; 332: 1080.
16 Kirsch I., Moncrieff J. Klinička ispitivanja i iluzija stope odgovora. Suvremena klinička ispitivanja 2007; 28: 348-51.
17 Pinson L., Gray G.E. Psihofarmakologija: broj potreban za liječenje: nedovoljno korištena mjera učinka liječenja. Psihijatrijske usluge 2003; 54: 145-6.
18 Faraone SV, Glatt SJ. Usporedba učinkovitosti lijekova za poremećaj pažnje s hiperaktivnošću kod odraslih korištenjem meta-analize veličina učinka. J Clin Psychiatry 2010; 71: 754-63.
19 Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, et al. Metilfenidat za djecu i adolescente s poremećajem pažnje i hiperaktivnosti (ADHD). Cochrane Database Syst Otk 2015; 11: CD009885.
20 Boesen K, Paludan-Müller AS, Gøtzsche PC, et al. Metilfenidat s produljenim oslobađanjem za poremećaj pažnje i hiperaktivnost (ADHD) kod odraslih. Cochrane Database Syst Otk 2022; 2: CD012857.
21 Boesen K, Saiz LC, Erviti J, et al. Cochrane Collaboration povlači pregled o metilfenidatu za odrasle s poremećajem pažnje i hiperaktivnosti. Evid Based Me2017.;22:143-7.
22 Nutt DJ, Goodwin GM, Bhugra D, et al. Napadi na antidepresive: znakovi duboko ukorijenjene stigme? Lancet Psihijatrija 2014; 1: 103-4.
23 Gøtzsche PC, Demasi M. Intervencije za pomoć pacijentima pri odvikavanju od lijekova za depresiju: Sustavni pregled. Int J Risk Saf Med 2024; 35: 103-16.
24 Davies J, Read J. Sustavni pregled učestalosti, težine i trajanja učinaka odvikavanja od antidepresiva: Jesu li smjernice utemeljene na dokazima? Addict Behav 2019; 97: 111-21.
25 Gøtzsche PC. Broj potreban za liječenje psihijatrijskim lijekom za dobrobit jednog pacijenta je iluzijaMad in America 2022; 13. prosinca.
26 Sharma T, Guski LS, Freund N, et al. Stope odustajanja od sudjelovanja u placebom kontroliranim ispitivanjima antidepresiva: Sustavni pregled i meta-analiza temeljena na izvješćima kliničkih studija. Int J Risk Saf Med 2019; 30: 217-32.
Pridružite se razgovoru:
Objavljeno pod Creative Commons Imenovanje 4.0 International licenca
Za ponovne ispise, molimo vas da vratite kanonsku poveznicu na original Institut Brownstone Članak i autor.
